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       根據(jù)一項新的大規(guī)模研究，免疫檢查點抑制劑通常對具有更多基因突變的腫瘤最為有效，不過這種關(guān)聯(lián)性并非適用于所有癌癥。

       在這項新的研究中，來自美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤基因組中的突變數(shù)量可能能夠預(yù)測患者從激活免疫系統(tǒng)的免疫檢查點抑制劑治療中獲益的程度。盡管之前的研究已表明較高的腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）與更好的治療結(jié)果相關(guān)，但是這項新的研究包含來自多種癌癥類型的1600多名患者的數(shù)據(jù)，為這種關(guān)聯(lián)性提供了一些最有力、最詳細(xì)的證據(jù)。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月14日在線發(fā)表在Nature Genetics期刊上，論文標(biāo)題為“Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types”。論文通訊作者為紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的David Solit、Timothy Chan和 Luc Morris。

       免疫檢查點抑制劑藥物的作用機(jī)制是它們對調(diào)節(jié)T細(xì)胞和免疫系統(tǒng)其他成分活性的蛋白受體加以阻斷，從而增強(qiáng)這些細(xì)胞的抗腫瘤活性。百時美施貴寶公司開發(fā)的納武單抗（nivolumab, 商品名為Opdivo）和默沙東公司開發(fā)的派姆單抗（pembrolizumab, 商品名為Keytruda）在近期的臨床試驗方面取得了進(jìn)展。這兩種藥物先后獲得獲得了美國食品藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)。
       患者對這些藥物作出的反應(yīng)差別導(dǎo)致科學(xué)家們尋找預(yù)測那些人將從這種藥物干預(yù)中獲益的方法。這些研究人員在這篇論文中寫道，“鑒于免疫療法的潛在毒性和對[免疫檢查點抑制劑]作出的高度可變反應(yīng)，以及這些藥物的巨大經(jīng)濟(jì)成本，迫切需要能夠預(yù)測免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物�！� 
       在這項新的研究中，這些研究人員分析了來自1662名接受免疫檢查點抑制劑治療的晚期癌癥患者的臨床信息和DNA序列數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，一般來說，TMB較高的患者對免疫檢查點抑制劑藥物作出的反應(yīng)要好于那些TMB較低的患者，不過這種關(guān)聯(lián)性在不同腫瘤之間差異很大。比如，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，TMB較高的患者與TMB較低的患者相比沒有任何優(yōu)勢。
       目前仍不清楚為什么更多的腫瘤突變與改善的治療結(jié)果有關(guān)。一種流行的理論是，較高的TMB讓腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的異常蛋白，從而讓腫瘤細(xì)胞看起來與正常細(xì)胞更為不同，這樣免疫系統(tǒng)就能夠識別這些異常蛋白并將它們讀取為用于破壞腫瘤的信號。
       Morris指出，無論進(jìn)行何種解釋，使用TMB作為生物標(biāo)志物可能有助于臨床醫(yī)生預(yù)測免疫檢查點抑制劑治療的結(jié)果。他表示，“僅在肺癌中，TMB正被用于一項臨床試驗中。在未來，我們希望我們能夠?qū)⑦@些數(shù)據(jù)納入針對其他癌癥類型的臨床試驗中�！�
       然而，他補(bǔ)充道，TMB僅是“針對藥物反應(yīng)的一種生物標(biāo)志物，但其他的一些因素也很重要。我不建議你們從這篇論文中獲取數(shù)據(jù)并將它們應(yīng)用于在診所就診的患者中。”