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腫瘤是基因病，這幾乎已經(jīng)成為了共識(shí)。諸多腫瘤相關(guān)基因參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，這些基因表達(dá)的產(chǎn)物多為膜蛋白（MPs），與腫瘤細(xì)胞的惡性行為密切相關(guān)。目前市場(chǎng)上銷售的藥物80%作用于MPs，但由于MPs的溶解、分離、鑒定十分困難，造成腫瘤相關(guān)蛋白組學(xué)研究嚴(yán)重滯后。近日，臺(tái)北醫(yī)科大學(xué)何元順教授作為通訊作者在《Nature Communications》發(fā)表的文章中，研究人員建立了一個(gè)全新的癌膜蛋白調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（CaMPNets）模型，系統(tǒng)整合了MPs相互作用、基因組學(xué)和臨床結(jié)果研究，建立了“MPs社區(qū)”，并成功鑒定了新型乳腺癌預(yù)后生物標(biāo)記物和可藥物靶標(biāo)！

“MPs社區(qū)” vs  MPs——系統(tǒng)化助力腫瘤相關(guān)分析

腫瘤相關(guān)研究歷來是科研領(lǐng)域的重點(diǎn)與難點(diǎn)，MPs的過表達(dá)/缺失/修飾可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、物質(zhì)運(yùn)輸、黏附作用、免疫原性等發(fā)生改變，從而影響了腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，因此，腫瘤MPs的單克隆抗體在腫瘤診斷、治療以及探索腫瘤相關(guān)基因等研究領(lǐng)域中有重要意義。MPs是理想的藥物靶點(diǎn)，MPs的功能決定了膜的功能，但因技術(shù)限制，僅針對(duì)MPs的研究難以有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。既然將MPs脫離細(xì)胞有難度，那么能否在細(xì)胞環(huán)境中探明MPs的功能呢？

研究人員選擇不將MPs剝離所在環(huán)境，反而將MPs和相關(guān)基因、調(diào)控的通路組成了一個(gè)“社區(qū)”，建立了CaMPNets模型，從而系統(tǒng)地分析MPs的作用。他們證實(shí)，與單純分析MPs相比，CaMPNets可準(zhǔn)確鑒定和分析出MPs相互作用的蛋白質(zhì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了許多MP相互作用的未知蛋白。

另外，研究人員通過CaMPNets理清了MPs調(diào)控的15種癌癥類型通路，并將其用于泛癌分析，系統(tǒng)全面地繪制了“MPs社區(qū)”中組成差異/相似性及其跨人類癌癥的調(diào)節(jié)途徑，有助于探索腫瘤異質(zhì)性和新靶點(diǎn)。更重要的是，他們利用CaMPNets探索了腫瘤預(yù)后圖景，為開發(fā)基因組預(yù)后生物標(biāo)記物提供了獲取途徑。換言之，系統(tǒng)化的“MPs社區(qū)”研究拓寬了新靶點(diǎn)新標(biāo)志物的獲取途徑。

乙酰膽堿受體（CHRNA9）：CaMPNets探索下的多腫瘤靶點(diǎn)

CHRNA9是作為神經(jīng)遞質(zhì)和離子通道的MPs，研究人員用CaMPNets探索了其腫瘤相關(guān)作用。他們發(fā)現(xiàn)CHRNA9群落在腫瘤形成，進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起重要作用，尤其在乳腺癌中，CHRNA9可與ERBB2和EGFR相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞間黏附，從而降低乳腺癌轉(zhuǎn)移，有利于腫瘤預(yù)后。他們表示CHRNA9調(diào)節(jié)的粘附連接通路不僅與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，同時(shí)還是多種實(shí)體瘤有利預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。而且，研究人員還發(fā)現(xiàn)CaMPNets可用于鑒定各種癌癥類型中與CHRNA9相關(guān)的潛在蛋白質(zhì)。

進(jìn)一步的研究指出，尼古丁可強(qiáng)烈解離CHRNA9 / ERBB2復(fù)合物的形成，激活ERBB2的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這就意味著CHRNA9可能是尼古丁誘導(dǎo)的乳腺癌的潛在治療靶標(biāo)，而體外研究發(fā)現(xiàn)安非他酮的預(yù)處理可以顯著抑制CHRNA9 / ERBB2復(fù)合物的解離，抑制尼古丁的信號(hào)傳導(dǎo)恢復(fù)細(xì)胞粘附性，降低乳腺癌的轉(zhuǎn)移，也就是說，安非他酮可作為CHRNA9的變構(gòu)抑制劑抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移！

同時(shí)，CaMPNets模型分析顯示安非他酮還可抑制肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)途徑中CHRNA9的信號(hào)級(jí)聯(lián)，并減弱尼古丁誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)尼古丁阻斷。換言之，CHRNA9可同時(shí)作為乳腺癌、肺癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子和藥物靶點(diǎn)，而安非他酮正是該靶點(diǎn)的有效變構(gòu)抑制劑。

該研究揭示了“MPs社區(qū)”癌癥范圍圖譜和預(yù)后情況，為進(jìn)一步研究和臨床翻譯提供了大量線索，為新生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)發(fā)展提供了新希望，為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用拓寬了道路。更多的新靶點(diǎn)，能帶來更多有希望的腫瘤藥物，希望這一天不會(huì)太遠(yuǎn)。