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理解控制細(xì)胞分裂的組分對(duì)于科學(xué)家們闡明生命體的工作機(jī)制，以及這一微妙過(guò)程的改變?nèi)绾螌?dǎo)致諸如癌癥等疾病的發(fā)生至關(guān)重要，而這也正是細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)節(jié)子的發(fā)現(xiàn)和其對(duì)癌癥等過(guò)程的影響�；�于穩(wěn)定p53的能力，去泛素化酶USP7的化學(xué)抑制劑目前正在被開(kāi)發(fā)用作新型抗癌藥物，無(wú)論其活性如何，USP7的抑制劑也會(huì)以一種不依賴(lài)p53的方式來(lái)產(chǎn)生DNA損傷，然而，這種基因毒性的機(jī)制及其對(duì)USP7抑制劑的抗癌效應(yīng)的影響目前在科學(xué)界仍然存在一定的爭(zhēng)議。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志The EMBO Journal 上題為“USP7 limits CDK1 activity throughout the cell cycle”的研究報(bào)告中，來(lái)自西班牙國(guó)立癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種新型的細(xì)胞周期控制元件—USP7蛋白，其或能扮演制動(dòng)器的角色來(lái)阻斷細(xì)胞分裂，直到復(fù)制遺傳物質(zhì)的過(guò)程被完成，同時(shí)其還能監(jiān)測(cè)細(xì)胞中遺傳物質(zhì)的復(fù)制過(guò)程來(lái)確保其處于正確發(fā)生的狀態(tài)；USP7就好像是細(xì)胞中的隊(duì)長(zhǎng)一樣，其能讓驅(qū)動(dòng)細(xì)胞分裂的引擎保持低速運(yùn)轉(zhuǎn)的水平。

除了對(duì)理解細(xì)胞周期的重要性外，本文研究結(jié)果或許還對(duì)于腫瘤學(xué)的研究具有深遠(yuǎn)的影響和意義，因?yàn)樵谶^(guò)去三年里，全球多家生物制藥公司一直在開(kāi)發(fā)治療癌癥的USP7抑制劑。本文研究結(jié)果表明，USP7抑制劑能誘發(fā)控制細(xì)胞周期的“機(jī)器”發(fā)生無(wú)節(jié)制且永久性的活性，從而就會(huì)導(dǎo)致遺傳物質(zhì)在細(xì)胞復(fù)制時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤或破裂。而理解這些藥物的作用機(jī)制或能幫助改善研究人員識(shí)別出可能因?yàn)橹委煻�獲益的患者，并能尋找是否這些藥物能與其它藥物聯(lián)合使用來(lái)發(fā)揮最佳的作用。

在細(xì)胞分裂過(guò)程中，細(xì)胞所面對(duì)的最微妙且重要的過(guò)程之一就是進(jìn)行遺傳物質(zhì)的復(fù)制以便隨后分配到子代細(xì)胞中，如果這種情況以一種不正常的方式發(fā)生地話(huà)，細(xì)胞就會(huì)積累突變，使其變得不穩(wěn)定甚至發(fā)生細(xì)胞癌變。早在2016年，研究人員就在Nature Structural & Molecular Biology雜志上刊文指出，USP7能夠伴隨形成部分復(fù)制體的分子集群（參與DNA復(fù)制的一組蛋白質(zhì)），從而就會(huì)在基因組中DNA復(fù)制的位點(diǎn)消除特定的標(biāo)簽或泛素信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)復(fù)制過(guò)程的進(jìn)行；當(dāng)時(shí)研究人員就懷疑，除了能調(diào)節(jié)DNA的復(fù)制外，USP7抑制劑或許還會(huì)影響細(xì)胞的周期。

USP7抑制劑作為抗癌藥物的開(kāi)發(fā)主要基于其能激活腫瘤抑制蛋白P53的活性，P53是一種有效的細(xì)胞自殺誘導(dǎo)子；然而在2016年發(fā)表的這篇研究報(bào)告中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑對(duì)基因組復(fù)制的影響并不完全與P53有關(guān)，本文研究數(shù)據(jù)則表明，USP7對(duì)于攜帶或不攜帶p53的細(xì)胞的基因組復(fù)制都是必不可少的。那么，如果不通過(guò)P53的話(huà)，這些抑制劑又是如何促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡的呢？這篇研究報(bào)告中，研究人員就發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑/藥物對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞分類(lèi)的細(xì)胞周期“機(jī)器”會(huì)產(chǎn)生直接效應(yīng)；尤其是，利用這些抑制劑的療法或能誘發(fā)CDK1蛋白質(zhì)的過(guò)早和廣泛激活，而CDK1是細(xì)胞周期的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)子，其會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分裂失控、DNA損傷乃至最終的細(xì)胞死亡。

實(shí)際上，通過(guò)解除對(duì)CDK1的調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮作用的USP7抑制劑或能為科學(xué)家們開(kāi)發(fā)新型組合性抗癌療法以及增加藥物的有效性提供新的思路和線(xiàn)索。研究者指出，目前有幾種抗癌療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其作用水平相同，即有利于促進(jìn)CDK1過(guò)早激活，比如ATR或WEE1抑制劑等。研究者表示，USP7抑制劑與其它能促進(jìn)CDK1活性的抑制劑的組合性療法所產(chǎn)生的效應(yīng)或許是協(xié)同性的，而且還會(huì)增加這些化合物在癌癥患者機(jī)體中的抗癌效應(yīng)；此外，研究人員還推測(cè)，能降低CDK1活性的藥物或回降低USP7抑制劑的療效。

本文研究結(jié)果對(duì)于這些USP7抑制性化合物的使用也具有重要的意義，因?yàn)槠渥C實(shí)了2016年研究人員的觀察性研究結(jié)果，即這些藥物能有效發(fā)揮作用而與腫瘤是否表達(dá)P53無(wú)關(guān)；最初研究人員的想法是，通過(guò)刺激P53來(lái)發(fā)揮作用的USP7抑制劑或能限制其在腫瘤中表達(dá)該蛋白的患者的應(yīng)用潛力，這種情況出現(xiàn)的比例略低于50%。因此，這些抑制劑或會(huì)通過(guò)一種P53非依賴(lài)性的機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用，同時(shí)這一研究發(fā)現(xiàn)也為更多患者的治療提供了新的線(xiàn)索和應(yīng)用前景。

綜上，本文研究中研究人員揭示了USP7或能在所有細(xì)胞周期階段限制CKD1的活性，這或許就提供了一種新型機(jī)制，通過(guò)過(guò)早激活CDK1來(lái)幫助解釋USP7抑制劑的毒性效應(yīng)。目前研究人員正在重點(diǎn)闡明癌細(xì)胞對(duì)諸如USP7抑制劑等抗癌療法產(chǎn)生耐受性的新型分子機(jī)制，從而有望改善新型療法在臨床治療中的應(yīng)用和治療效率。

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