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癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cell）被認(rèn)為是癌癥組織的原始來源。在癌癥發(fā)展的早期，以及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的過程中，它們的生存和增殖能力表明它們有一種內(nèi)在的能力，可以逃避人體免疫監(jiān)視系統(tǒng)的檢測。當(dāng)免疫系統(tǒng)正常運轉(zhuǎn)時，人體內(nèi)抵抗感染的天然T細(xì)胞有助于識別和抵御癌細(xì)胞、外來病毒和其他入侵者。然而，一些癌細(xì)胞通過其表面被稱為“免疫檢查點”的蛋白質(zhì)來逃避這種免疫反應(yīng)，這些蛋白質(zhì)與T細(xì)胞上的對應(yīng)蛋白結(jié)合，從而束縛和抑制了免疫細(xì)胞的抗癌能力。

為了幫助T細(xì)胞擺脫這種束縛，科學(xué)家們開發(fā)了以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的“免疫檢查點抑制劑”，通過阻斷免疫檢查點，使T細(xì)胞能夠正常工作。以免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫療法可以說徹底改變了當(dāng)前的癌癥治療格局，然而，該療法僅對少數(shù)癌癥類型和患者有效。例如，免疫檢查點抑制劑對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的效果并不好，這表明癌癥干細(xì)胞可能已經(jīng)發(fā)展出其他機制來逃避免疫監(jiān)視。

2021年5月3日，加州大學(xué)洛杉磯分校王存玉原始團隊在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：CD276 expression enables squamous cell carcinoma stem cells to evade immune surveillance 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，CD276在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌表面高表達(dá)，作為一種免疫檢查點使癌癥干細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視。而阻斷CD276能夠有效增強T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，從而清除癌癥干細(xì)胞，防止癌癥生長和擴散。這些發(fā)現(xiàn)表明CD276可作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的獨特潛在靶點。

首先，研究團隊在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌小鼠模型上測試了抗PD-1抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對減緩癌細(xì)胞的擴散作用甚微。同時，他們發(fā)現(xiàn)頭頸部腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的CD276基因表達(dá)顯著升高。CD276在腫瘤外層的表達(dá)最高，這表明CD276起著一個免疫檢查點的作用，可以保護腫瘤內(nèi)部的干細(xì)胞和癌細(xì)胞免受人體T細(xì)胞的攻擊和殺傷作用。

與使用免疫檢查點抑制劑類似，研究團隊將抗CD276抗體注射到頭頸部鱗狀細(xì)胞癌小鼠模型中，以觀察這種治療是否可以阻斷免疫檢查點并抑制癌癥的生長和擴散。一個月后，發(fā)現(xiàn)癌癥病灶和轉(zhuǎn)移灶顯著減少。

為了對抗CD276抗體治療后的腫瘤反應(yīng)提供更全面、公正的評估，研究團隊進行了單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）。對6274個癌細(xì)胞的分析顯示CD276阻斷可重塑腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性，減少上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，表明癌癥干細(xì)胞利用CD276進行免疫逃逸，提示靶向CD276可能減少頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的癌癥干細(xì)胞。

接下來為了證明CD276阻斷是通過腫瘤免疫微環(huán)境起作用，研究團隊對小鼠進行了免疫剝奪治療，這種治療會消耗掉T細(xì)胞。結(jié)果顯示，被消耗了T細(xì)胞的小鼠，對CD276阻斷毫無反應(yīng)，腫瘤持續(xù)進展擴散，這表明阻斷CD276消除腫瘤細(xì)胞的效用是依賴于T細(xì)胞的。

研究團隊從人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌樣本中再次印證了動物實驗得出的結(jié)論，即癌細(xì)胞高表達(dá)CD276，與T淋巴細(xì)胞浸潤負(fù)相關(guān)，而與不良預(yù)后正相關(guān)。

綜上所述，王存玉團隊利用人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌小鼠模型結(jié)合癌癥干細(xì)胞的體內(nèi)譜系追蹤，證實了CD276作為免疫檢查點在癌癥干細(xì)胞中高度表達(dá)，而CD276抑制劑能夠通過增強T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，有效地清除癌癥干細(xì)胞形成。這也提示了CD276可作用人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的獨特潛在靶點。

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