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衰老是一種自然過程，隨著年齡的增長(zhǎng)所有的人都會(huì)慢慢衰老，似乎是無法改變的自然規(guī)律。但是近年來，隨著全球老齡化的加速，世界各國(guó)紛紛掀起了一股抗衰老研究的熱潮，各種抗衰老藥物和療法也相繼被發(fā)掘，例如煙酰胺、二甲雙胍和Senolytics療法等。衰老細(xì)胞會(huì)持續(xù)存在并不斷分泌許多促炎和組織重塑分子而毒害周圍其他細(xì)胞。不僅如此，科學(xué)家們通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，與癌細(xì)胞一樣，衰老細(xì)胞會(huì)增加“促生存網(wǎng)絡(luò)”的表達(dá)，從而幫助它們抵抗細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。

2015年，美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心的 James Kirkland 博士等在 Aging Cell 雜志發(fā)表論文【1】，報(bào)道了一類選擇性殺傷衰老細(xì)胞的藥物組合——Senolytics。達(dá)沙替尼和槲皮素組成的Senolytics療法可以能夠選擇性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡。其中，達(dá)沙替尼可清除衰老的人脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞，而槲皮素可以殺傷衰老的人內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠骨髓干細(xì)胞，兩者聯(lián)合使用效果更強(qiáng)。由此看來，衰老細(xì)胞是機(jī)體衰老的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而清除衰老細(xì)胞能夠延緩或減輕許多與年齡有關(guān)的疾病。但顯而易見的是，衰老藥物很難清除所有的衰老細(xì)胞。因此，確認(rèn)哪種衰老細(xì)胞類型對(duì)衰老的推動(dòng)作用最大，并以之作為最優(yōu)先的治療靶標(biāo)，仍然是一個(gè)關(guān)鍵問題。

2021年5月12日，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了題為：An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs 的研究論文【2】。該研究表明，衰老的免疫細(xì)胞是最危險(xiǎn)的衰老細(xì)胞類型，會(huì)加速其他器官衰老，從而促進(jìn)全身性衰老，因此衰老的免疫細(xì)胞也成為延長(zhǎng)健康壽命的關(guān)鍵治療靶標(biāo)。

對(duì)于絕大多數(shù)慢性疾病而言，其發(fā)病率與年齡增長(zhǎng)密切相關(guān)。在衰老過程中，免疫系統(tǒng)失去對(duì)病原體和癌細(xì)胞作出有效反應(yīng)的能力。這種免疫功能的下降被稱為免疫衰老，其特征是幼稚期記憶T細(xì)胞比率、CD4：CD8比率、鈣介導(dǎo)信號(hào)受損和胸腺萎縮的變化。此外，許多免疫細(xì)胞類型也會(huì)不斷衰老，表達(dá)p16INK4a（CDKN2A）和p21CIP1（CDKN1A）水平增加，以及衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。這些年齡相關(guān)的變化限制了疫苗的有效性，增加了疾病易感性，并導(dǎo)致老年人的死亡率。此前的研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)小鼠中降低ERCC1-XPF內(nèi)切酶的表達(dá)會(huì)破壞DNA損傷的修復(fù)，加速內(nèi)源性氧化損傷和衰老細(xì)胞在小鼠多種組織中的積累，這導(dǎo)致了與小鼠和人類老年相關(guān)的疾病和組織病理學(xué)的過早發(fā)作。

因此，在這項(xiàng)研究中，為了明確免疫系統(tǒng)老化對(duì)機(jī)體老化的貢獻(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠造血細(xì)胞中選擇性刪除了Ercc1基因，從而僅在免疫系統(tǒng)中增加內(nèi)源性DNA損傷負(fù)擔(dān)增加而導(dǎo)致的免疫細(xì)胞衰老。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些小鼠在健康發(fā)育到成年后表現(xiàn)出免疫衰老的過早發(fā)生，其特征是特異性免疫細(xì)胞群的損耗和衰老以及免疫功能受損，并與野生型小鼠在衰老過程中發(fā)生的變化類似。值得注意的是，這些刪除了Ercc1基因的小鼠的非淋巴器官也顯示出衰老和損傷的增加，這表明衰老的免疫細(xì)胞可以促進(jìn)全身性衰老。此外，研究人員將這些基因敲除小鼠或老年野生型小鼠的脾細(xì)胞移植到年輕小鼠之后，也會(huì)加速后者的衰老。研究人員還使用雷帕霉素治療這些基因敲除小鼠——雷帕霉素可降低免疫細(xì)胞中的衰老標(biāo)記物、提高免疫功能，結(jié)果表明經(jīng)過治療后的基因敲除小鼠的衰老表型得到明顯好轉(zhuǎn)。這進(jìn)一步證實(shí)了衰老的免疫細(xì)胞對(duì)全身性衰老的促進(jìn)作用。

最后，該研究的通訊作者 Laura Niedernhofer 教授表示：“既然我們已經(jīng)確定了哪種細(xì)胞類型是最有害的，這項(xiàng)工作將引導(dǎo)我們開發(fā)靶向衰老免疫細(xì)胞的衰老解藥。我們還希望它能幫助指導(dǎo)免疫細(xì)胞群中的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，幫助判斷哪些人有組織損傷和快速老化的風(fēng)險(xiǎn)，從而判斷哪些人最需要衰老治療�！�

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