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非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）的全球患病率約為24%，可發(fā)展為肝硬化和肝癌，并將在未來(lái)十年以內(nèi)取代病毒性肝炎，成為肝移植的主要病因。盡管發(fā)病率不斷上升，但尚未批準(zhǔn)任何藥物用于治療NAFLD。MYC基因是較早發(fā)現(xiàn)的一組原癌基因，其編碼的MYC蛋白是一種多能轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞增殖、代謝、血管生成、凋亡、粘附和分化等方面具有廣泛的作用。由于其功能失調(diào)存在于各種癌癥中，一直吸引著大量科學(xué)家對(duì)它的探索。令人驚訝的是，MYC不僅涉足癌癥，還參與調(diào)節(jié)代謝疾病，包括糖尿病和脂肪肝。近年來(lái)，腸道已成為參與脂質(zhì)和葡萄糖代謝的中樞器官。然而，目前還不清楚腸道MYC對(duì)代謝性疾病的影響。

2021年7月1日，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院劉維薇教授團(tuán)隊(duì)與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 Frank J. Gonzalez 團(tuán)隊(duì)合作，在Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Intestinal MYC modulates obesity-related metabolic dysfunction 的研究論文。該研究利用腸MYC敲除小鼠，輔以高脂飲食，利用多種組學(xué)手段，闡明了腸道MYC調(diào)節(jié)全身代謝的具體機(jī)制，將腸道MYC確定為治療代謝性疾病（包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎）的新的藥物靶點(diǎn)。

為了研究腸道MYC與肥胖之間的潛在聯(lián)系，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)肥胖患者或非肥胖患者的回腸道遠(yuǎn)端活檢組織中MYC的表達(dá)進(jìn)行了定量分析。結(jié)果顯示，在肥胖患者中，腸道MYC表達(dá)上調(diào)。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)探討了腸道MYC在代謝紊亂中的作用。他們構(gòu)建了腸道特異性MYC敲除小鼠并輔以高脂飲食，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，基因小鼠的體重增加減少，葡萄糖耐量和胰島素敏感性增強(qiáng)，肝臟脂質(zhì)積累減少，表明腸道MYC的敲除改善了高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂。

那么，腸道MYC敲除介導(dǎo)代謝紊亂改善的潛在機(jī)制是什么呢？研究團(tuán)隊(duì)對(duì)高脂飲食的基因小鼠與野生型小鼠的腸道道進(jìn)行了RNA測(cè)序，他們發(fā)現(xiàn)鞘脂代謝受到腸道MYC敲除的影響。進(jìn)一步的脂質(zhì)組學(xué)分析則提示神經(jīng)酰胺分泌減少。神經(jīng)酰胺是通過(guò)三種不同的途徑合成的：棕櫚酰輔酶A和絲氨酸的從頭合成途徑、鞘磷脂的鞘磷脂酶途徑和復(fù)合鞘磷脂的補(bǔ)救途徑。研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了參與這三種途徑的編碼基因的mRNAs。結(jié)果顯示，編碼神經(jīng)酰胺合成酶4從頭途徑的Cers4持續(xù)降低。熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)了腸道MYC直接靶向Cers4。因此，腸道MYC通過(guò)Cers4-神經(jīng)酰胺軸調(diào)控代謝。

總的來(lái)說(shuō)，該研究利用腸道特異性MYC敲除小鼠闡明了腸道MYC在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)展中的作用，并剖析其具體機(jī)制。Cers4編碼從頭途徑中的關(guān)鍵酶，被確定為腸道MYC的新靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)腸道MYC是治療NAFLD的潛在靶點(diǎn)。

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