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原發(fā)性肝癌，簡稱肝癌，每年造成全球約70萬病人死亡且過半死亡病例來自中國，其致死率在所有癌種中高居第四。肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是肝癌的第二大亞型，發(fā)病約占到15％，其侵略性較強，預(yù)后較差。目前，手術(shù)切除仍是肝內(nèi)膽管癌的主要治療手段，但是其術(shù)后極易復(fù)發(fā)。雖然以IDH突變抑制劑為主的靶向治療給肝內(nèi)膽管癌患者帶來希望，但是其適用病人非常有限。本團隊的前期工作表明腫瘤異質(zhì)性是肝癌耐藥、復(fù)發(fā)和預(yù)后差的重要原因之一（Gastroenterology， 2016； Cancer Cell， 2019），然而我們對肝內(nèi)膽管癌腫瘤異質(zhì)性的認知仍非常缺乏。

北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、生命科學(xué)學(xué)院白凡研究員和北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科朱繼業(yè)教授團隊和北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤轉(zhuǎn)化中心薛瑞棟副研究員合作在Advanced Science雜志以長文形式在線發(fā)表了題為“IDH mutation subgroup status associates with intratumor heterogeneity and the tumor microenvironment in intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究成果。該研究首次從多組學(xué)層面全面描繪了肝內(nèi)膽管癌的腫瘤異質(zhì)性，揭示其不同組學(xué)層面異質(zhì)性的緊密聯(lián)系，首次證實其異質(zhì)性在多個組學(xué)層面均顯著高于肝細胞癌，該研究還首次揭示IDH突變亞型的高異質(zhì)性和“冷腫瘤”微環(huán)境特征。該研究成果對優(yōu)化肝內(nèi)膽管癌的臨床診斷、預(yù)后和治療提供了重要的信息。

在此研究中，研究人員對肝內(nèi)膽管癌進行多點取樣研究，該研究通過全外顯子測序、Bulk轉(zhuǎn)錄測序和單細胞轉(zhuǎn)錄組測序的方法，完成了14例肝內(nèi)膽管癌患者的73個組織的全外顯子測序、56個組織的轉(zhuǎn)錄組測序和4例患者的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序。經(jīng)過全外顯子測序和轉(zhuǎn)錄組測序，研究人員分析了肝內(nèi)膽管癌高頻突變事件，繪制了基因突變和轉(zhuǎn)錄圖譜，全面描繪了肝內(nèi)膽管癌在基因組、轉(zhuǎn)錄組和微環(huán)境層面的異質(zhì)性。通過與已發(fā)表的肝癌數(shù)據(jù)綜合比較，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽管癌有著強烈的腫瘤異質(zhì)性且顯著高于肝細胞癌。

為了進一步探索ICC異質(zhì)性與臨床特征的相關(guān)性，研究人員根據(jù)異質(zhì)性打分將患者分為高異質(zhì)性組和低異質(zhì)性組。有趣的是，具有IDH1突變（均為IDH1R132熱點突變）的患者都屬于高異質(zhì)性組。同時研究人員還發(fā)現(xiàn)高異質(zhì)性組患者具有相似的分子圖譜。此前，在TCGA關(guān)于肝癌的兩項研究中均報告了一個獨特的分子亞群“IDH突變亞群”，該亞群由IDH突變患者和IDH突變相似患者(IDH-like) 組成。值得注意的是，IDH-like患者雖沒有IDH突變，但是表現(xiàn)出與IDH突變患者相似的分子特征。參考該研究，研究人員對本研究中的ICC患者進行了分子分型，并將所有組織樣本分為IDH突變亞組（21 個樣本，6 例患者）和非IDH突變亞組（33 個樣本，8 例患者）。非常有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)IDH突變亞組與高異質(zhì)性組病人高度重合，該結(jié)果說明IDH 突變亞組分子特征與高異質(zhì)性組密切相關(guān)。

另一方面，通過多組學(xué)數(shù)據(jù)綜合分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，IDH突變亞組和非IDH 突變亞組的免疫微環(huán)境也存在較大的差異，與非IDH突變亞組相比，IDH突變亞組具有更少的CD8+ T 細胞浸潤和更弱的CD8+ T 細胞殺傷能力，呈現(xiàn)出“冷腫瘤”的微環(huán)境特征。綜合起來，本研究通過組織水平的多組學(xué)測序揭示了IDH突變亞組在腫瘤細胞和微環(huán)境層面的兩個特征。

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