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| Nature Communications：發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌治療新靶點(diǎn) | ||||||||||||||||||||||
| [ 來(lái)源：轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò) 發(fā)布日期：2022-03-21 09:47:03 責(zé)任編輯： 瀏覽次 ] | ||||||||||||||||||||||
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乳腺癌(BC)是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在全世界所有癌癥類型中占四分之一的發(fā)病率和超過(guò)15%的女性死亡率。幾十年來(lái)對(duì)分子特征的研究根據(jù)激素受體ER/PR和HER2的狀態(tài)將乳腺癌分為四大類，它們具有不同的相關(guān)性和臨床結(jié)果。通過(guò)降低雌激素水平或給予選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或降解劑來(lái)抑制ER功能是ER+乳腺癌的主要治療方法。然而，內(nèi)分泌治療的耐藥性仍然是一個(gè)主要的臨床問(wèn)題。 在接受芳香酶抑制劑(AIS)治療的轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌耐藥ER+乳腺癌患者中，據(jù)報(bào)道大約30-40%的轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌抵抗ER+乳腺癌患者出現(xiàn)反復(fù)的功能獲得突變，主要發(fā)生在ERα的雌激素結(jié)合區(qū)域，配體依賴性降低。因此，針對(duì)與突變ERα相關(guān)的晚期乳腺癌的藥物代表了一個(gè)主要的未滿足的醫(yī)療需求。
近日，美國(guó)加州大學(xué)的研究者們?cè)贜ature Communications雜志上發(fā)表了題為“Transcriptional repression of estrogen receptoralpha by YAP reveals the Hippo pathway as therapeutic target for ER+ breast cancer”的研究型文章，該研究表明，LATS是意想不到的癌癥治療靶點(diǎn)，特別是對(duì)內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌。 關(guān)于ERα調(diào)控的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)有了廣泛的研究，但對(duì)ERα表達(dá)的機(jī)制卻知之甚少。研究者探索了河馬途徑抑制ESR1轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制。在機(jī)制上，YAP與TEAD結(jié)合，增加局部染色質(zhì)的可及性，刺激附近基因的轉(zhuǎn)錄。在YAP靶基因中，殘留類蛋白3(VGLL3)與YAP/TAZ競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TEAD轉(zhuǎn)錄因子，并將NCOR2/SMRT抑制因子招募到ESR1基因的超級(jí)增強(qiáng)子中，導(dǎo)致表觀遺傳改變和轉(zhuǎn)錄沉默。 研究者開(kāi)發(fā)了一種有效的LATS抑制劑VT02956，VT02956靶向河馬通路抑制ESR1的表達(dá)，并抑制ER+乳腺癌細(xì)胞和患者來(lái)源的腫瘤有機(jī)物的生長(zhǎng)。此外，組蛋白去乙酰酶抑制劑，如Eninostat，誘導(dǎo)VGLL3表達(dá)以抑制ER+乳腺癌細(xì)胞。 綜上，本研究描述了LATS-YAP-TEAD-VGLL3軸對(duì)ESR1轉(zhuǎn)錄抑制的機(jī)制，研究者開(kāi)發(fā)的LATS抑制劑可以有效地抑制ESR1的表達(dá)，并揭示了LATS是ER+乳腺癌的潛在治療靶點(diǎn)的概念，特別是那些激素治療耐藥的ESR1突變的乳腺癌。 鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標(biāo)記有誤，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除。 | ||||||||||||||||||||||
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