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膽固醇是質(zhì)膜的主要成分，在多種細(xì)胞過程中起著關(guān)鍵作用。特別是，膽固醇水平的變化已經(jīng)被證明影響到越來越多的離子通道的功能。然而，雖然大多數(shù)離子通道被膽固醇下調(diào)，但只有少數(shù)離子通道被膽固醇上調(diào)。值得注意的是，這兩組人都包括向內(nèi)整流鉀(KIR)通道，這提供了一個獨(dú)特的工具來研究是什么決定了膽固醇是上調(diào)還是下調(diào)離子通道的活性。

近日，加州大學(xué)的研究者在PNAS雜志上發(fā)表了題為“A molecular switch controls the impact of cholesterol on a Kir channel”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)并描述了一個分子開關(guān)，它控制著膽固醇對Kir3.4的影響(上調(diào)與下調(diào))。該研究結(jié)果提供了可調(diào)節(jié)膽固醇調(diào)節(jié)鉀通道的詳細(xì)分子機(jī)制。

研究者使用了內(nèi)向整流鉀通道Kir3.4，它被膽固醇上調(diào)，作為一個工具來解決這個問題。利用誘變和電生理學(xué)，研究者發(fā)現(xiàn)了一個控制膽固醇對通道影響的分子開關(guān)。通過Kir3.4跨膜區(qū)182位的單點(diǎn)突變，研究者將膽固醇驅(qū)動的通道上調(diào)轉(zhuǎn)化為下調(diào)。微秒長粗粒度和原子分子動力學(xué)模擬表明，點(diǎn)突變的影響向通道的選擇性濾波器傳播，其構(gòu)象控制通道的電導(dǎo)率。平面脂質(zhì)雙層實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些結(jié)果，表明盡管膽固醇通過增加Kir3.4的開放概率而上調(diào)Kir3.4，但膽固醇通過降低其電導(dǎo)而下調(diào)突變。進(jìn)一步的研究強(qiáng)調(diào)了膽固醇在通道附近分布的突變特異性改變在膽固醇對通道活動的影響中的作用，強(qiáng)調(diào)了細(xì)微的分子差異在決定膽固醇如何分布在蛋白質(zhì)周圍并影響其功能方面的作用。

綜上所述，該研究表明，單點(diǎn)突變可以逆轉(zhuǎn)膽固醇對離子通道的影響，研究數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了細(xì)微的分子差異在決定膽固醇如何分布在完整的膜蛋白附近并影響其功能方面的作用，雖然膽固醇影響Kir3.4通道的功能，但通道影響膽固醇的分布，這一發(fā)現(xiàn)可能為跨膜蛋白(如KIR通道)在組織膜脂中的特定作用打開有趣的可能性。

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