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近日，中國科學院生物物理研究所的王立堃團隊在 Cell Metabolism 期刊在線發(fā)表了題為：Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞內(nèi)IRE1α/XBP1信號通路的活化通過促進自身膽固醇的合成和分泌，抑制抗腫瘤免疫，促進了腫瘤生長。

研究人員首先通過比較TCGA和GTEx數(shù)據(jù)庫中腫瘤組織和正常組織中XBP1 mRNA表達水平，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中XBP1高表達，進而選取黑色素瘤和結(jié)腸癌細胞并接種到小鼠身上，觀察到腫瘤組織IRE1α/XBP1通路的激活。接下來，研究者構(gòu)建了IRE1α或者XBP1缺失的腫瘤細胞，發(fā)現(xiàn)該UPR通路的缺失能有效抑制腫瘤在野生型小鼠上的生長，但這種差異在免疫缺陷小鼠上并未被觀察到。這些發(fā)現(xiàn)提示我們，腫瘤細胞中的IRE1α/XBP1信號可能通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫促進了腫瘤的生長。研究者進一步利用質(zhì)譜流式技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞內(nèi)XBP1的缺失減少了腫瘤微環(huán)境中髓系來源的免疫抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC），增加了活化的CD8 T細胞。

為了深入理解腫瘤細胞中XBP1對腫瘤免疫的調(diào)節(jié)作用，研究者通過轉(zhuǎn)錄組測序和脂質(zhì)組學分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞內(nèi)XBP1的缺失造成了腫瘤組織中膽固醇水平降低，伴隨著膽固醇合成途徑中關(guān)鍵酶HMGCR轉(zhuǎn)錄水平的下降。由于XBP1缺失可能造成IRE1α代償性激活，而此前研究發(fā)現(xiàn)IRE1α的過度活化也能導致某些mRNA的降解，這有可能是HMGCR表達水平下降的原因，因此研究人員也檢測了IRE1缺失的腫瘤細胞膽固醇水平。結(jié)果顯示，無論是XBP1缺失還是IRE1α缺失，都能下調(diào)腫瘤組織中膽固醇含量，這說明XBP1的缺失并非通過上調(diào)IRE1α活性來抑制膽固醇合成。

進一步，利用ChIP-PCR技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)XBP1能直接結(jié)合到HMGCR基因上游啟動子區(qū)，激活下游基因轉(zhuǎn)錄，刪除該順式作用元件則能顯著抑制XBP1對下游基因表達的激活。這說明XBP1作為轉(zhuǎn)錄因子，直接參與了HMGCR的表達上調(diào)。

那么，腫瘤細胞膽固醇表達量的上升，如何影響免疫細胞呢？體外實驗發(fā)現(xiàn)，膽固醇可以刺激MDSC的活化和擴增，包括上調(diào)STAT3磷酸化水平和增加iNOS mRNA表達。同時，抑制腫瘤細胞內(nèi)膽固醇的合成能顯著減少腫瘤內(nèi)MDSC水平、增加CD8 T細胞的數(shù)量，從而限制腫瘤的生長。而在高膽固醇飼料喂養(yǎng)的小鼠中，因腫瘤細胞XBP1缺失與否造成的腫瘤生長差異則消失。這些結(jié)果表明，腫瘤細胞內(nèi)的XBP1通過促進膽固醇的合成負調(diào)控抗腫瘤免疫。

隨后，課題組對腫瘤細胞的膽固醇如何傳遞至MDSC以及MDSC如何接收膽固醇的機制作了深入研究。由于小細胞外囊泡（small extracellular vesicle, sEV）是細胞間信號傳遞的常用介質(zhì)，研究者探索了XBP1是否調(diào)節(jié)sEV的分泌或者sEV上膽固醇的變化。他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞XBP1減少了sEV的分泌以及sEV上膽固醇的水平，XBP1缺失的腫瘤細胞來源的sEV刺激MDSC擴增和活化的能力也被大大地削弱。此外，在用sEV刺激的同時，抑制MDSC巨胞飲作用也明顯地限制了MDSC的擴增和活化。這表明，腫瘤細胞內(nèi)的膽固醇通過sEV傳遞給MDSC，MDSC通過巨胞飲作用攝取膽固醇。最后，課題組發(fā)現(xiàn)IRE1α/XBP1信號通路的抑制劑KIRA8能很明顯地抑制腫瘤的生長，與PD-1抗體聯(lián)合具有更佳地治療腫瘤的效果。

綜上所述，這項研究揭示了腫瘤細胞內(nèi)IRE1α/XBP1信號通路調(diào)節(jié)腫瘤免疫的機制，發(fā)現(xiàn)UPR調(diào)控膽固醇合成、參與跨細胞信號傳遞的新功能，為開發(fā)新的抗腫瘤藥物提供了新的視野。

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