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2023年3月1日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science Advances上題為“Cohesin regulates alternative splicing”的研究報(bào)告中，來自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了黏連蛋白與已知的剪接因子之間的因果關(guān)聯(lián)，以及與獨(dú)特剪接模式的公共數(shù)據(jù)集的相關(guān)性，且黏連蛋白的降解會(huì)導(dǎo)致剪接過程的明顯改善，這并不依賴于對(duì)轉(zhuǎn)錄的影響效應(yīng)。

黏連蛋白（Cohesin）是一種能建立姐妹染色單體凝聚力的三聚體復(fù)合物，其在染色質(zhì)的組織和轉(zhuǎn)錄過程中扮演著關(guān)鍵作用，而黏連蛋白在調(diào)節(jié)選擇性剪接（alternative splicing）過程中所扮演的新角色或許為闡明人類疾病發(fā)生過程中的剪接突變提供了新的線索和思路。

選擇性剪接是發(fā)生在人類機(jī)體蛋白質(zhì)產(chǎn)生過程中的一種常規(guī)活動(dòng)，基因組中充滿了制造蛋白質(zhì)的基本功能代碼，但機(jī)體自身依靠的不僅僅是編碼的內(nèi)容來發(fā)揮作用，有一些機(jī)制能增強(qiáng)RNA的功能從而形成能發(fā)揮不同組織特異性功能的多種蛋白質(zhì)，這就好像利用基本的松餅配方就能轉(zhuǎn)變成為多種美味的食物一樣，選擇性剪接能增加并重排RNA成分從而形成新的蛋白質(zhì)。

有一些已知因素參與到了選擇性剪接過程中，而黏連蛋白并不在這個(gè)名單上；然而，在一些疾病中黏連蛋白的突變頻率會(huì)高達(dá)20%，比如急性髓性白血病（AML），其經(jīng)常與選擇性剪接模式的重大改變有關(guān)，而這種關(guān)聯(lián)性足以讓研究人員仔細(xì)分析研究。為此，研究人員分析了兩大獨(dú)立公開的來自AML患者樣本的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，他們分析了已知剪接因子發(fā)生突變的樣本（并沒有黏連蛋白的突變），這或許就是此前預(yù)期的不正確的選擇性剪接的原因。研究人員將其與黏連蛋白未發(fā)生突變或剪接因子（一類野生型的對(duì)照組）未發(fā)生突變的AML患者機(jī)體樣本的剪接模式進(jìn)行比較，第三組則是黏連蛋白發(fā)生突變但剪接因子未發(fā)生突變的樣本的剪接模式，如果黏連蛋白不是一個(gè)因素，這或許就與野生型并無區(qū)別。

分析結(jié)果表明，與黏連蛋白突變相關(guān)的剪接的特殊模式并未在其它數(shù)據(jù)庫中觀察到，而當(dāng)攜帶黏連蛋白突變（但并不是剪接因子突變）的AML樣本與攜帶剪接因子突變的樣本進(jìn)行比較時(shí)，剪接模式或許就存在明顯的差異。在一系列實(shí)驗(yàn)中，已知的剪接因子BRD4能被選擇性地納入或排除在含有黏連蛋白的細(xì)胞外，而且研究人員觀察到了黏連蛋白或BRD4單獨(dú)或聯(lián)合調(diào)節(jié)的選擇性剪接的不同模式，這些研究結(jié)果或許就能確定黏連蛋白在調(diào)節(jié)選擇性剪接過程中此前未知的角色，無論是單獨(dú)還是與BRD4一起通過直接與選擇性機(jī)器組分相互聯(lián)系。

為了進(jìn)一步證明黏連蛋白的突變會(huì)直接影響選擇性剪接，研究人員分析了兩類被工程化修飾攜帶單一點(diǎn)突變（通常會(huì)在AML患者中被觀察到）的小鼠胚胎干細(xì)胞系，研究者觀察到了其與剪接因子相互作用的減少以及剪接模式的改變，這就證明了其之間的因果關(guān)聯(lián)。此外，研究人員還識(shí)別出了在正常和白血病細(xì)胞中黏連蛋白在調(diào)節(jié)選擇性剪接過程中的關(guān)鍵角色，這就為闡明黏連蛋白突變?cè)谌祟惣膊≈械淖饔锰峁┝诵碌囊娊�。與其它任何好的研究一樣，目前研究人員還需要進(jìn)行更為深入的研究來調(diào)查黏連蛋白的突變對(duì)其它癌癥和疾病的影響效應(yīng)，在這些疾病中研究人員此前并未闡明黏連蛋白的作用。

綜上，本文研究識(shí)別出了黏連蛋白在正常和白血病細(xì)胞中調(diào)節(jié)選擇性剪接的關(guān)鍵角色，或?yàn)殛U明黏連蛋白的突變?cè)谌祟惣膊“l(fā)生過程中的作用提供了新的線索和思路。

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