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藥智網(wǎng) 琉璃

今年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會于芝加哥舉行，和AACR更傾向于以研究為導(dǎo)向的報告不同，ASCO更注重臨床研究，重點關(guān)注臨床益處、毒性、存活率和其他可測量的臨床參數(shù)。每年，ASCO年會都會發(fā)布最新的腫瘤研究成果，展示最前沿的腫瘤治療技術(shù)，探討最熱門的腫瘤話題，為全球腫瘤防治提供最有價值的指導(dǎo)和建議。

2024年的ASCO年會有哪些值得關(guān)注的亮點呢？本文將介紹其中三個精選報告，后續(xù)系列文章將繼續(xù)探討更多突破性成果。

CROWN研究：ALK+晚期NSCLC最長PFS

輝瑞公司以口頭報告的形式公布了針對非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期CROWN研究的長期隨訪結(jié)果，摘要編號LBA8503。在這項歷時五年的Ⅲ期臨床試驗中，洛拉替尼（lorlatinib，第三代ALK抑制劑）展現(xiàn)了非凡的無進展生存期（PFS）優(yōu)勢，成為ALK陽性非小細胞肺癌患者的一線治療新選擇。

試驗結(jié)果顯示，洛拉替尼組的中位PFS尚未達到，而使用克唑替尼（xalkori）的患者中位PFS僅為9.1個月，五年PFS率洛拉替尼組為60%，而克唑替尼組僅8%。

專家們對這一結(jié)果表示震驚，稱其為“ALK陽性肺癌中最顯著的無進展生存期提升”。CROWN試驗進一步揭示，洛拉替尼在有無腦轉(zhuǎn)移的患者中均表現(xiàn)出卓越的PFS優(yōu)勢，且腦部進展時間顯著延長，只有少數(shù)患者在治療前16個月內(nèi)出現(xiàn)腦部進展。

總之，洛拉替尼展示了卓越的療效，預(yù)計將成為ALK陽性NSCLC患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

圖1洛拉替尼（Lorbrena，PF-06463922）結(jié)構(gòu)，即8k化合物，屬于使用基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計改造的成功案例。

圖片來源：參考資料3

ASC4FIRST研究：Scemblix有望成為CML一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)

諾華公司發(fā)布了關(guān)于慢性粒細胞白血病的最新研究進展，摘要編號LBA6500。諾華憑借新的白血病數(shù)據(jù)，希望asciminib（商品名Scemblix）能完全取代第一代TKI格列衛(wèi)。在Ⅲ期ASC4FIRST研究中，研究人員評估了asciminib聯(lián)合現(xiàn)有酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼和博舒替尼）和單獨使用伊馬替尼治療新診斷費城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）的效果。這項在29個國家進行的大型研究顯示，asciminib顯著提高了患者的無進展生存期（PFS）和主要分子反應(yīng)率（MMR）。MMR可以反映治療是否有望消除白血病。這個指標(biāo)測量血液中BCR-ABL1水平，比典型的腫瘤反應(yīng)率終點所檢測的骨髓或影像學(xué)反應(yīng)更精確。三年前，Scemblix通過MRR數(shù)據(jù)獲得了第三線CML治療的有條件批準(zhǔn)。總生存率和無進展生存被廣泛認為是腫瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但對于像CML這樣的慢性疾病，深度分子反應(yīng)和耐受性可能同樣重要。

ASC4FIRST研究發(fā)現(xiàn)，接受asciminib治療的患者在48周的MMR率為68%，而其他藥物組為49%。此外，asciminib組的深分子反應(yīng)（MR4）率為39%，高于其他藥物組的21%。

圖2 Asciminib的成功是基于FBDD從片段篩選開始一步步優(yōu)化到臨床候選藥物：通過核磁得到結(jié)合到口袋的片段化合物6，優(yōu)化到先導(dǎo)化合物7，以及最終的臨床候選藥物asciminib。

圖片來源：參考資料5

隨機GHSGHD21研究：ADC藥物Adcetris有望成為淋巴瘤治療新選擇

德國霍奇金研究組(GHSG)的PeterBorchmann博士公布了一項關(guān)于晚期霍奇金淋巴瘤患者的大型國際隨機試驗結(jié)果，評估BrECADD與BEACOPP兩種方案治療晚期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的耐受性和療效，摘要編號LBA7000。

由于霍奇金淋巴瘤主要影響20多歲和30多歲的年輕人，近年來的臨床試驗重點在于實現(xiàn)高疾病控制率的同時，減少傳統(tǒng)化療和放療方案帶來的短期和長期毒性，特別是降低長期幸存者中繼發(fā)性惡性腫瘤和生殖功能受損的風(fēng)險。

基于先前的研究，研究人員對升級版BEACOPP方案（eBEACOPP，即增加劑量的博來霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡巴嗪、潑尼松）進行了修改，聯(lián)合ADC藥物Adcetris(brentuximabvedotin)，以減少總體治療時間和毒性。這種新方案稱為BrECADD，并在隨機試驗HD21中與升級版BEACOPP進行了比較。

圖3 Adcetris是武田公司開發(fā)的一種ADC藥物物，由特異性識別人類CD30的抗體cAC10、高效抗微管劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）和一個將MMAE共價連接到cAC10上的蛋白酶可裂解連接子組成。

圖片來源：參考資料7

根據(jù)中期PET掃描評估的前兩個周期的疾病反應(yīng)，患者接受4或6個周期的治療。1482名患者被隨機分配，740人接受升級版BEACOPP，742人接受BrECADD，中位隨訪時間為48個月。4年無進展生存率BrECADD組為94.3%，升級版BEACOPP組為90.9%，風(fēng)險比為0.66。BrECADD組中64%的患者在2個周期治療后PET掃描為陰性，因此僅接受了4個周期的治療，顯著降低了毒性風(fēng)險。

值得注意的是，BrECADD組的治療相關(guān)毒性較低，特別是在血液學(xué)毒性和外周感覺神經(jīng)病變方面。女性生殖毒性在BrECADD組較低，超過95%的女性在治療1年后FSH水平正常，而升級版BEACOPP組為73%。Borchmann博士還指出，男性生殖功能在BrECADD組中恢復(fù)較好，盡管未提供詳細數(shù)據(jù)。雖然總體生存率沒有差異，但這并不意外，因為復(fù)發(fā)患者有有效的挽救治療。

作者總結(jié)，這些結(jié)果對于霍奇金淋巴瘤一線治療是前所未有的，BrECADD方案應(yīng)被視為新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。盡管這些結(jié)果可能會改變歐洲等部分地區(qū)的臨床實踐，但在美國的影響尚不明確，因為ABVD方案的修改，包括增加brentuximabvedotin和最近的nivolumab，已成為近期隨機試驗的主題。

這些數(shù)據(jù)增加了更多的證據(jù)，表明大多數(shù)晚期霍奇金淋巴瘤患者是可以治愈的，并且針對這一年輕患者群體的短期和長期毒性問題正在通過多種策略得到解決。

圖4自然雜志子刊制作了一個關(guān)于腫瘤biomarker的海報，迎接ASCO2024。

圖片來源：自然雜志子刊

結(jié)語

2024ASCO年會展示了腫瘤領(lǐng)域的最新成果和水準(zhǔn)，后續(xù)文章我們還將分享：二甲雙胍對主動監(jiān)測的前列腺癌患者的作用；AI在縮小癌癥治療差異方面的可能效果；晚期卵巢癌的手術(shù)方法：創(chuàng)新的手術(shù)技術(shù)和方案；以及伴有肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌研究，歡迎繼續(xù)關(guān)注ASCO2024臨床進展亮

參考資料：

1.  CROWN試驗5年隨訪數(shù)據(jù)發(fā)布，獲得ALK+晚期NSCLC最長PFS相關(guān)報道www.ioncol.com/article/NewsInfo.aspx?id=9728

2.  ASCO 會議摘要LBA8503 網(wǎng)址 https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232406

3.  ALK激酶抑制劑Lorlatinib藥物化學(xué)論文(J. Med. Chem. 2014, 57, 4720−4744） doi: 10.1021/jm500261q

4.  ASCO 會議摘要 LBA6500 網(wǎng)址 https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231667

5.  BCR-ABL1 酪氨酸激酶活性的變構(gòu)抑制劑 Asciminib (ABL001)的開發(fā)過程(J. Med. Chem. 2018 , 61 , 18 , 8120-8135) doi:10.1021/acs.jmedchem.8b01040

6.  ASCO 會議摘要編號11005 網(wǎng)址 https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231637

7.  ADC綜述網(wǎng)站 https://www.adcreview.com/brentuximab-vedotin-sgn35/

8.  ASCO-2024年美國臨床腫瘤學(xué)會年會官網(wǎng) https://meetings.asco.org/meetings/2024-asco-annual-meeting/316/program-guide/scheduled-sessions/calendar.

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