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2024年7月29日，一篇發(fā)表在Cancer Res雜志上的題為“Targeting YAP Activity and Glutamine Metabolism Cooperatively Suppresses Tumor Progression by Preventing Extracellular Matrix Accumulation”的文章，來自韓國慶北大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科的研究者們發(fā)現(xiàn)YAP信號通路是細(xì)胞外基質(zhì)積累的重要驅(qū)動因素，并揭示了YAP激活響應(yīng)谷氨酰胺利用抑制的機(jī)制，共同靶向YAP和谷氨酰胺利用可抑制腫瘤生長。

轉(zhuǎn)錄因子YAP對腫瘤微環(huán)境(TME)的化學(xué)、物理和細(xì)胞組成有重要影響，YAP機(jī)械信號促進(jìn)纖維化，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)硬化，從而阻礙抗癌藥物滲透到腫瘤中。因此，無論是單獨使用還是與其他靶向治療聯(lián)合使用，靶向YAP/TAZ都是一種很有前景的治療策略。

谷氨酰胺通過控制抗氧化防御、作為生物合成前體、調(diào)節(jié)能量產(chǎn)生和細(xì)胞信號傳導(dǎo)，在癌變的各個方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，但癌細(xì)胞利用多種機(jī)制來逃避谷氨酰胺代謝抑制劑的作用，控制腫瘤內(nèi)谷氨酰胺可用性改變反應(yīng)的途徑可能代表與這些抑制劑聯(lián)合策略的治療靶點。

研究者發(fā)現(xiàn)靶向谷氨酰胺利用通過減少大腫瘤抑制因子(LATS)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A (PKA)依賴性磷酸化，刺激癌細(xì)胞中的YAP信號傳導(dǎo)。YAP激活升高通過增加結(jié)締組織生長因子(CTGF)的分泌誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積，促進(jìn)周圍成纖維細(xì)胞產(chǎn)生纖維連接蛋白和膠原。總的來說，這些數(shù)據(jù)揭示了靶向谷氨酰胺利用增加細(xì)胞外基質(zhì)積累的機(jī)制，并確定了降低ECM水平和提高谷氨酰胺代謝抑制劑療效的潛在策略。

綜上，本研究結(jié)果表明，抑制 YAP 與抑制谷氨酰胺利用協(xié)同作用，可減少細(xì)胞外基質(zhì)ECM 沉積，并有效抑制體內(nèi)腫瘤生長，而阻斷細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑也增強(qiáng)了谷氨酰胺利用抑制劑的腫瘤抑制作用。

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