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一、概述
大自然是個由多種物質相互依存、制約的復雜有機體；陽光、水、微生物、植物、各類動物在相互制約的環(huán)境中生存。微觀世界與宏觀世界一樣，也由多種物質相互依存、相互制約、保持平衡，是一個復雜的、多樣化的客觀環(huán)境。宇宙在形成的時候，本身就存在著問題，而解決所有問題的方式方法、鑰匙都存在于自然界中，人類要做的就是維護這種自然界客觀規(guī)律的發(fā)展軌道，如果打破這種規(guī)律必然產(chǎn)生“環(huán)保問題”。大自然是一個取之不盡的寶庫，任何的存在（物質）都是客觀規(guī)律中必然，都是自然循環(huán)中的節(jié)制點，它們之間相互支撐、相互控制、保持大自然平衡。疾病醫(yī)藥治療從客觀事實來看，被人為創(chuàng)造合成出來的藥，往往具有嚴重的環(huán)保問題(毒副作用)；而所有的百年“好藥”，則都源于大自然的饋贈，如青霉素、阿司匹林、二甲雙胍等。
遵循自然客觀規(guī)律的指導思想，九章生物二十余年來長期專注于來源自天然植物的小分子化合物的創(chuàng)新研究，基于公司獨創(chuàng)的藥用天然產(chǎn)物提取分離純化技術平臺遴選了以綠原酸為代表的近10個天然物質進行天然藥物開發(fā)，并在全球范圍內首次把廣泛存在于植物中的綠原酸用于重大疾�。ò┌Y、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等）治療的研究與開發(fā)。
二、注射用綠原酸的特點
注射用綠原酸是全球首創(chuàng)的抗癌新藥，在腫瘤治療領域特別是誘導癌細胞分化（化敵為友的新策略）及代謝調節(jié)等方面有重大突破性創(chuàng)新。該項目于2016年被中國國家衛(wèi)計委、科技部納入國家十三五科技重大專項中的“重大新藥創(chuàng)制”，也是四川省重大科技支撐項目。
項目具有以下特點：
（1）天然來源：綠原酸是從植物里提取的單分子活性化合物，理化性質特殊；現(xiàn)有化學技術很難合成出滿足藥品開發(fā)所需的大量高純度綠原酸原料藥；
（2）安全：注射用綠原酸臨床研究的安全性數(shù)據(jù)顯示，除注射部位出現(xiàn)硬結外，未發(fā)生其它與藥物相關的任何不良反應；
（3）高效：在提高晚期腫瘤患者生存質量的基礎上，控制腫瘤進展效果明顯，有效延長晚期腫瘤患者的生存期；
（4）作用機理獨特：作用機理和臨床研究均證實綠原酸靶點明確，是靶向細胞線粒體的多通道、多層面、抗腫瘤瘤譜廣的天然小分子抗癌藥物，具有誘導腫瘤細胞分化（惡性度降低，或轉化為良性）和調節(jié)代謝檢查點（mtACAT1）的作用。
（5）廣譜抗癌：對肺鱗癌、腦膠質瘤、食道鱗癌、宮頸鱗癌、口腔鱗癌、前列腺癌等多類惡性腫瘤均有顯著療效，抗瘤譜廣，有重大的臨床需求；
（6）既可單獨用藥，也可協(xié)同和增敏：可和多種化療藥、靶向藥、免疫治療藥協(xié)同使用，使患者的OS（總生存期）得到大幅提升（在使用其它藥物治療出現(xiàn)耐藥情況下，再使用綠原酸注射劑能恢復藥物敏感性）；
（7）應用范圍廣：基于綠原酸是靶點明確、多通路的生物活性藥物，經(jīng)研究確認，對非可控性炎癥（重要的致癌因素之一）以及代謝紊亂均顯示出良好的療效，具有可持續(xù)性開發(fā)的廣闊空間，有望形成中國的大品種藥物；
（8）注射用綠原酸是原研的世界首創(chuàng)新藥，專利構架嚴謹，原料藥技術瓶頸高，目前全球范圍內其關鍵技術僅九章生物能夠掌握；其他機構均以研究治療疾病的機制為主。
（9）項目目前風險已極大限度釋放，成藥性強：
①藥物安全性良好：在北京腫瘤醫(yī)院和北京世紀壇醫(yī)院完成的Ⅰ期臨床試驗結果以及目前以北京天壇醫(yī)院為組長單位開展的多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗均表明注射用綠原酸安全性和耐受性良好，在人體內代謝較快，無蓄積毒性。
②治療優(yōu)勢明顯：注射用綠原酸在治療復發(fā)高級別腦膠質瘤的臨床試驗中表現(xiàn)出較大的治療優(yōu)勢，可明顯改善晚期腫瘤患者的生活質量，延長患者的生存期（多次復發(fā)的Ⅳ級膠質瘤患者全球公認的中位生存期僅為3-4.6個月，經(jīng)注射用綠原酸（Ⅰ期有效劑量組）治療后的受試者中位生存期為21.3個月，遠超國際標準。
③單品種多管線：注射用綠原酸具有廣譜抗癌藥物特性，可應用于多種腫瘤治療；根據(jù)前期臨床試驗的探索和基礎藥效學研究，注射用綠原酸可能也適用于治療其他疾病，如代謝性疾病等。
三、知識產(chǎn)權及立項情況
1、知識產(chǎn)權情況
經(jīng)過多年努力，九章生物已初步構建起綠原酸的國際國內專利保護網(wǎng)，保護內容涵蓋了制備工藝、晶型結構、給藥途徑、劑型設計與適應癥等多個方面，基本可實現(xiàn)全球主要商業(yè)利益的全面保護。
截止2023年12月31日，九章生物圍繞藥品專利保護方面已獲得國內授權專利計52項，其中發(fā)明專利51項，實用新型專利1項；已獲得外國授權專利計22項，全部為發(fā)明專利，其中美國14項，歐洲4項，日本3項，韓國1項。
所有專利均為九章生物獨家擁有，權屬清晰，無聯(lián)合及授權使用許可，確保了公司綠原酸相關產(chǎn)品未來在市場競爭中的優(yōu)勢領先地位。
九章生物專利統(tǒng)計表
國家/地區(qū) | 狀態(tài) | 類型 | 數(shù)量（項） | |
中國專利 | 已授權 | 發(fā)明專利 | 51 | |
實用新型 | 1 | |||
正在申請中 | 發(fā)明專利 | 7 | ||
外國專利 | 已授權 | 發(fā)明專利 | 美國 | 14 |
歐洲 | 4 | |||
日本 | 3 | |||
韓國 | 1 | |||
正在申請中 | 發(fā)明專利 | 美國 | 12 | |
歐洲 | 1 | |||
澳大利亞 | 2 | |||
日本 | 1 | |||
韓國 | 1 | |||
同時，公司在人用藥、原料藥等多個重要領域注冊并獲得有效商標權15項，包括文字及圖案等。
2、項目獲立項支持情況
l 2014 年 四川省科技支撐計劃項目
l 2016 年 國家“十三五”科技重大專項中的“重大新藥創(chuàng)制”專項“首創(chuàng) 1 類新藥注射用綠原酸的Ⅰ/Ⅱ臨床研究” 2016ZX09101017
l 2017年 列為四川省省長重點項目
l 2017年 四川省重大科技專項 “1 類天然小分子免疫創(chuàng)新藥物注射用綠原酸治療腦膠質瘤的Ⅱ期臨床研究”
l 2019年 成都市生物醫(yī)藥后補助資金項目“注射用綠原酸（化藥 1.2 類，批件號2013L01855）開展Ⅱ期臨床研究”
l 2020年 成都市科技局重大科技創(chuàng)新項目“治療惡性腦膠質瘤 1 類新藥注射用綠原酸 Ⅱ/Ⅲ期臨床研究”
四、注射用綠原酸作用機制研究
中國醫(yī)學科學院藥物研究院機制研究團隊、北京天壇醫(yī)院（世紀壇醫(yī)院完成1期臨床研究）、西安唐都醫(yī)院、天津環(huán)湖醫(yī)院、深圳市第二人民醫(yī)院、重慶市腫瘤醫(yī)院等臨床試驗研究團隊與九章生物團隊共同合作，對綠原酸的抗癌機制進行了深入的研究，并結合I/II 期臨床研究中的生物樣本，進行驗證性研究。目前已公開的作用機制研究結果總結如下：
1、作用于腫瘤細胞的線粒體，有望成為全球首個實體腫瘤的癌細胞分化誘導劑
（1）綠原酸是多種實體瘤細胞有效的分化誘導劑；作用機制可簡述為綠原酸作用于線粒體，調控ATP，通過SUMO1 蛋白使瘤組織小泛素化c-Myc 增加，磷酸化c-Myc 減少，miR-17 家族減少，p21增加，誘導細胞分化，倍增時間延長，實體瘤生長減緩，轉移和侵襲力下降；另一方面，通過對細胞的誘導分化，降低癌細胞的PD-L1表達，保護了腫瘤微環(huán)境中的免疫效應細胞，改善腫瘤免疫微環(huán)境，最終抑制或消滅腫瘤，實現(xiàn)標本兼治。該研究的突出亮點是抗癌治療的理論貢獻：即 綠原酸不是殺死癌細胞，而是誘導腫瘤細胞分化成為正常細胞（即化敵為友的模式）。實際上，植物沒有惡性腫瘤，可以生存千萬年，春夏秋冬葉落又生、周而復始，與植物體內存在多種天然的分化誘導物質相關，是抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的寶庫。依據(jù)該理論，我們突破了現(xiàn)有抗癌藥物點對點的單點治療，實現(xiàn)了藥物對癌細胞實行重編程的點對面的系統(tǒng)治療，該思路有助于建立我國特有的抗癌新藥研發(fā)理論和技術體系。
（2）乙酰輔酶A乙酰基轉移酶1（mtACAT1）是可能的靶點：利用基于光親和標記的天然化合物靶標垂釣技術，結合蛋白質芯片技術，尋找并發(fā)現(xiàn)了綠原酸的潛在作用靶點乙酰輔酶A乙�；D移酶1（mtACAT1），實驗結果表明，將敲除乙酰輔酶A乙酰基轉移酶1基因的小鼠黑色瘤細胞，接種到小鼠皮下后腫瘤生長明顯減慢，侵潤到腫瘤組織中的T淋巴細胞明顯增多，提示腫瘤細胞的生長增殖與mtACAT1明顯相關。有研究表明，乙酰輔酶A乙�；D移酶1在體內可被一些細胞生長因子受體激酶磷酸化，磷酸化的乙酰輔酶A乙�；D移酶1就獲得了促進細胞增殖的能力，因此誘發(fā)腫瘤或促進腫瘤細胞增殖和腫瘤生長。我們的研究表明，綠原酸通過別構效應，影響mtACAT1的三維構象，從而抑制乙酰輔酶A乙�；D移酶1第407酪氨酸被磷酸化，因此抑制腫瘤細胞的生長、增殖和侵襲，具有明確的抗腫瘤作用。
正常情況下，乙酰輔酶A乙�；D移酶1（mtACAT1）將自身的乙酰基轉移到其它蛋白質上，乙�；瘎e的蛋白，尤其針對機體內一些誘導型蛋白包括一些誘導型酶，起到調控其它蛋白活性的作用，以此維持機體內代謝、免疫等功能的平衡。但隨著年齡增長，機體各種功能減退，乙酰輔酶A乙酰基轉移酶1活性也降低，乙�；渌鞍椎墓δ芙档�，一方面調控誘導型酶（往往屬于致病相關的酶如COX2等等）的能力降低，引起慢性疾病，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)會引起老年癡呆、帕金森病等，另一方面機體內有一些生物活性物質被乙�；螅拍芡高^血腦屏障和血睪屏障，起到營養(yǎng)腦組織和增加精子活力的作用。而一旦乙酰輔酶A乙�；D移酶1活性降低，久而久之就會發(fā)展成腦認知障礙以及性功能障礙，因此, mtACAT1與機體衰老和重大慢性疾病發(fā)生發(fā)展密切相關。
2、綠原酸促進巨噬細胞M1型極化、抑制巨噬細胞M2型極化，改善腫瘤微環(huán)境，影響巨噬細胞和腫瘤細胞相互作用而抑制腫瘤細胞生長；同時，綠原酸可以激活巨噬細胞，增強巨噬細胞吞噬異物顆粒和腫瘤細胞的能力。
巨噬細胞在顱內即是小膠質細胞。正常情況下小膠質細胞以M1表型為主，起到清除死亡細胞碎片作用；成為腦膠質瘤后M2表型為主導，非但不發(fā)揮清除作用，反而促進腫瘤生長。綠原酸通過極化調節(jié)巨噬細胞，可直接抑制顱內小膠質細胞M2表型，且激活強化小膠質細胞M1表型，起到對腦膠質瘤的治療作用。
錯誤折疊的β⁃淀粉樣蛋白（Aβ）的細胞外沉積物、過度磷酸化的tau蛋白沉積，以及廣泛的神經(jīng)元凋亡是導致阿爾茨海默氏�。�AD）的誘因。正常情況下，這兩組蛋白以及凋亡細胞是靠巨噬細胞來清除。但隨著年齡增長，人體無法把它們代謝掉，有毒物質的不斷沉積進而誘發(fā)AD。綠原酸能夠讓顱內變性壞死的小膠質細胞減少，或者活化成又有功能的小膠質細胞，及時清除這兩種蛋白，對AD發(fā)揮治療效應。
小結：上述機制研究揭示了綠原酸誘導分化的抑癌作用、細胞代謝重編程、調控腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞與免疫細胞間的相互作用、抗癌免疫等，從而使腫瘤生長被抑制。
目前已發(fā)表的與機制相關的文章如下：
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院： Chlorogenic acid inhibits glioblastoma growth through repolarizating macrophage from M2 to M1 phenotype；
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院：Chlorogenic acid effectively treats cancers through induction of cancer cell differentiation；
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院：Isolation and identification of human metabolites from a novel anti-tumor candidate drug 5-chlorogenic acid injection by HPLC-HRMS/MSn and HPLC-SPE-NMR；
l 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院：First-in-human immunomodulation mechanism research of chlorogenic acid in patients with recurrent high-grade glioma；
l 北京大學腫瘤醫(yī)院： Development of an LC-MS/MS method for quantitative analysis of Chlorogenic acid in human plasma and its application to a pharmacokinetic study in Chinese patients with advanced solid tumor
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院： Chlorogenic acid inhibits esophageal squamous cell carcinoma growth in vitro and in vivo by downregulating the expression of BMI1 and SOX2
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院： Integrated proteomic and metabolomic profiling the global response of rat glioma model by temozolomide treatment
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院： Tumor-selective lipopolyplex encapsulated small active RNA hampers colorectal cancer growth in vitro and in orthotopic murine
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院： Self-assembling HA/PEI/dsRNA-p21 ternary complexes for CD44 mediated small active RNA delivery to colorectal cancer
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院：綠原酸通過IFN-γ 信號通路抑制食管癌細胞中PD-L1 的表達
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院：綠原酸通過下調 Notch1 的表達抑制食管癌細胞的克隆形成和侵襲轉移
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院：綠原酸的藥理作用及機制研究進展
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院：Characterization of Chlorogenic Acid as a Two-Photon Fluorogenic Probe that Regulates Glycolysis in Tumor Cells under Hypoxia
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院： Chlorogenic Acid Induced Neuroblastoma Cells Differentiation via the ACAT1-TPK1-PDH Pathway
l 中國醫(yī)學科學院藥物研究院： Cancer Differentiation Inducer Chlorogenic Acid Suppresses PD-L1 Expression and Boosts Antitumor Immunity of PD-1 Antibody
l 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院： Phase I study of chlorogenic acid injection for recurrent high-grade glioma with long-term follow-up
五、臨床試驗進展
已完成 | 治療惡性腦膠質瘤Ⅰ期臨床研究 | 北京世紀壇醫(yī)院 |
治療晚期惡性腫瘤Ⅰ期臨床研究 | 北京腫瘤醫(yī)院 | |
正在開展 | 治療惡性腦膠質瘤Ⅱ期臨床研究 | 以北京天壇醫(yī)院為組長單位，全國共11家中心，計劃完成200例 |
