| 摘要：綠原酸(chlorogenic acid，CGA)存在于多種植物之中，具有廣泛的藥理作用。近年來(lái)，對(duì)綠原酸的研究發(fā)展較快，目前研究表明綠原酸口服吸收率低，在血漿中主要以代謝產(chǎn)物的形式存在，主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄，具有抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、降糖等多種作用。對(duì)CGA的深入研究，將為我們科學(xué)制藥與合理用藥提供重要的理論依據(jù)。 |
| 關(guān)鍵詞：綠原酸；藥理學(xué)；藥動(dòng)學(xué)；藥物相互作用 |
| 中圖分類號(hào)：R282．71 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A |
Progresses in the Pharmacology of Chlorogenic Acid WU Wei?hua，KANG Zhen，OUYANG Dong-sheng ，ZHOU Hong?hao (Institute ofClinical Pharmaco~gy，Central|sD University changsha 410078，China) Abtract：Chlorogenic acid．existing in many plants，has various pharmacologic actions．Recent researches indicated that chlorogenie ac id has relatively low bioavailabihty for oral use．It e sts in plasma in the form of metabolites which are excreted mainly by rena1 Chlorogenic acid has multiple acuons including antioxidant anticancer antibiosis，anfiviral，immtmomodulation，and hypnglycemic activity，etc． Key words：chlorogenic acid；phammcology；phannacokinetics；drug interactions 綠原酸(chlorogenic acid，CGA)，又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸(eafeic acid)與奎尼酸(quinic acid)形成的縮酸，屬于苯丙素類化合物。CGA廣泛存在于植物中，以金銀花、杜仲中的含量較高，具有廣泛的藥理作用。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)CGA的藥理研究發(fā)展較快，許多新的藥理作用及機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，特別是在藥動(dòng)學(xué)方面，通過(guò)人體研究得到了一些重要的結(jié)論。這些研究成果為我們?nèi)娴卣J(rèn)識(shí)和利用CGA提供了寶貴的資料。本文就這方面的研究進(jìn)展做一綜述。 |
| 1 藥動(dòng)學(xué) |
吸收：人體研究表明，CGA口服吸收差，只有少部分在小腸以原型吸收，大部分則進(jìn)入結(jié)腸經(jīng)微生物代謝為安息香酸、苯丙酸及肉桂酸等物質(zhì)后被吸收。因此口服CGA后，在血漿中主要以代謝產(chǎn)物的形式存在�？股乜梢杂绊懡Y(jié)腸正常菌群，進(jìn)而影響CGA及其腸道代謝產(chǎn)物在血漿中的濃度。蛋白結(jié)合：體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CGA可與人血清白蛋白(HAS)結(jié)合 J，但不同濃度時(shí)結(jié)合方式有所不同：在低濃度時(shí)，只有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一分子HAS結(jié)合一分子CGA；高濃度時(shí)，存在多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合的主要部位在HAS的IIA區(qū)域。CGA在體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率仍不清楚。代謝：CGA在體內(nèi)的代謝尚未完全闡明。Olthof等的研究發(fā)現(xiàn)CGA被吸收后可代謝為3、4．二羥基肉桂酸，3、4一二羥基安息香酸，3一甲氧基．4．羥基安息香酸等物質(zhì)，結(jié)腸中的代謝產(chǎn)物進(jìn)入血漿后，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為馬尿酸。P450酶可能參與了這一過(guò)程。排泄：血漿中CGA及其代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腎臟排泄。口服給藥，則主要以代謝產(chǎn)物的形式隨尿排出，其中馬尿酸所占的比例最高，約占CGA及其代謝產(chǎn)物總量的一半。靜脈給藥后，CGA在大鼠體內(nèi)呈二室模型分布，生物半衰期tl／2約為O．2O h。 |
| 2 藥效學(xué) |
| 心血管保護(hù)作用 |
CGA作為一種自由基清除劑及抗氧化劑已被大量的試驗(yàn)證明ll J。CGA的這種生物活性，對(duì)心血管系統(tǒng)能產(chǎn)生保護(hù)作用。已知氧自由基，OX?LDL等是引起內(nèi)皮損傷的重要有害因子之一，而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是引起諸如血小板聚集、凝血、血管平滑肌細(xì)胞凋亡與增殖、血管張力調(diào)節(jié)紊亂等病理狀態(tài)的基礎(chǔ)。常翠青等證明CGA對(duì)氧化低密度脂蛋白(ox?LDL)誘導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有預(yù)防性保護(hù)作用。Chlopcikova等的研究發(fā)現(xiàn)CGA能保護(hù)心肌細(xì)胞免受多柔比星(Doxombiein，DOx)引起的氧化應(yīng)急損傷，且顯著抑制鐵離子依賴性DOX誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)微粒體及線粒體膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，其半數(shù)抑制濃度(IC5o)分別為8．04±0．74和6．87±0．52�？梢奀GA通過(guò)清除自由基及抗脂質(zhì)過(guò)氧化，可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而在防治動(dòng)脈粥樣硬化、血栓栓塞性疾病及高血壓病等方面發(fā)揮作用。 |
| 抗誘變及抗癌作用 |
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，CGA對(duì)胃癌及結(jié)腸癌的發(fā)生具有預(yù)防及抑制作用[10,11]。CGA抗誘變及抗癌作用機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：促氧化作用：Jiang等研究發(fā)現(xiàn)CGA在堿性環(huán)境中為一促氧化劑，能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較大的DNA碎片，并且引起核凝集。這種作用可能與過(guò)氧化氫氧化有關(guān)。增強(qiáng)芳烴羥化酶的活性：芳烴羥化酶是多芳香烴的重要代謝酶，其活性增高將提高組織細(xì)胞抗多芳香烴化合物的誘變作用，體外研究發(fā)現(xiàn)CGA能增強(qiáng)芳烴羥化酶的活性 。抑制8一羥基脫氧鳥苷(8-OH?dG)的形成：8-OH?dG是癌變和細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中的重要物質(zhì)，它在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中能誘導(dǎo)點(diǎn)突變。CGA能抑制4一硝基喹啉一1。氧化物(4-nitroquinoline一1-oxide，4NQO)誘導(dǎo)的8-OH?dG的增高，但對(duì)內(nèi)源性8-OH?dG的水平?jīng)]有影響。抑制致癌物一DNA加合物【13,15]及氧自由基的形成也是其發(fā)揮抗癌作用的重要機(jī)制之一。2．3 抗菌及抗病毒作用CGA能抑制大腸埃希桿菌、宋內(nèi)志賀菌(D組)、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、藤黃微球菌及軍團(tuán)菌的生長(zhǎng)，其抗菌機(jī)制與非競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)菌體內(nèi)的芳基胺乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)有關(guān)[16-19]。胡克杰等研究了CGA的體外抗病毒作用，發(fā)現(xiàn)CGA能顯著抑制合胞病毒、柯薩奇B組3型、腺病毒7型等，對(duì)腺病毒3型和柯薩奇B5型也有一定的抑制作用。Chiang等還發(fā)現(xiàn)CGA對(duì)腺病毒11型具有強(qiáng)大的抑制效應(yīng) 。其抗病毒機(jī)制尚待闡明。 |
| 降脂作用 |
靜脈給予CGA能顯著降低大鼠血漿中膽固醇和甘油三酯的含量，肝臟中的甘油三酯水平也有明顯降低。在SD大鼠食物中同時(shí)加入CGA和咖啡酸，也發(fā)現(xiàn)大鼠肺、肝等組織中的Vit E和膽固醇含量均有所下降。 |
| 抗白血病作用 |
Chiang等體外研究發(fā)現(xiàn)CGA具有較弱的抗白血病活性 J。Bandyopadhyay等研究證明CGA可抑制Ber-Abl和c?Abl酪胺酸激酶，并誘導(dǎo)Ber-Abl陽(yáng)性細(xì)胞包括慢性粒細(xì)胞白血病病人體內(nèi)Ber-Abl陽(yáng)性的原始淋巴細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)CGA對(duì)植入裸鼠體內(nèi)的Ph染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株K562具有破壞作用[蚓。 |
| 免疫調(diào)節(jié)作用 |
體外研究顯示CGA不僅可顯著增強(qiáng)流感病毒抗原引起的T細(xì)胞增殖，并且能誘導(dǎo)人淋巴細(xì)胞及人外周血白細(xì)胞生成7-IFN及a?IFN[26-2s]。CGA亦能提高大鼠體內(nèi)的I 、IgG1及IL廣4水平l。在最近的研究中還發(fā)現(xiàn)CGA能夠激活神經(jīng)鈣蛋白(eal?eineurin)從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能。 |
| 降糖作用 |
Andrade-Cetto A和Wiedenfeld H 的研究證實(shí)，CGA在動(dòng)物體內(nèi)具有降糖作用，3 h內(nèi)其降糖效應(yīng)與格列本脲無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31 J。其機(jī)制可能與抑制葡萄糖一6一磷酸位移酶和葡萄糖吸收有關(guān)。 |
| 其它 |
CGA還可抑制葡萄球菌外毒素引起的細(xì)胞因子和趨化因子的生成，抑制增生性瘢痕來(lái)源成纖維細(xì)(hypertrophic scar-derived fibroblasts，mFs)引起的成纖維細(xì)胞膠原網(wǎng)架的收縮 J以及應(yīng)激反應(yīng)所致的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACm)升高。Ejzemberg等發(fā)現(xiàn)CGA還具有抗補(bǔ)體作用，且證明這種作用是通過(guò)經(jīng)典途徑而產(chǎn)生的[36J。此外，CGA可影響血漿中的微量元素的濃度。靜脈注射CGA后，大鼠血漿中磷的含量明顯降低，而銅、鎂、鈉和鉀的含量卻顯著升高l2 。這提示在 3臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意防治電解質(zhì)紊亂。 |
| 藥物相互作用 |
如前所述抗生素能影響CGA在胃腸道的吸收。另有報(bào)道，同時(shí)靜脈給予雙黃連與抗生素時(shí)，CGA(雙黃連中的有效成分之一)與抗生素的排泄會(huì)減少，其機(jī)制可能與競(jìng)爭(zhēng)排泄通道有關(guān)。CGA還可抑制鐵離子及食物性非血紅素鐵的 6吸收，促進(jìn)鋁離子的吸收。體外研究表明，CGA能抑制大鼠肝臟中P4502B1的活性，影響其底物7．乙氧基4．三氟甲基．香豆素(7一ethoxy-4-trifluoromethyl coumarin)的代謝。推測(cè)CGA可能影響人體與之相對(duì)應(yīng)的CYP 2B6的活性，進(jìn)而影響其底物的代謝，但其臨床意義有待進(jìn)一步證實(shí)。 |
| 結(jié)語(yǔ) |
隨著對(duì)CGA研究的逐漸深入，我們對(duì)CGA的 9認(rèn)識(shí)也愈加全面，這為我們科學(xué)制藥與合理用藥提供了重要的理論依據(jù)。從目前對(duì)CGA藥動(dòng)學(xué)的研究來(lái)看，口服CGA的生物利用度較低，而且依賴于結(jié)腸微生物的活性。因此，要發(fā)揮CGA的藥效最好血管內(nèi)給藥，而口服CGA所產(chǎn)生的效應(yīng)可能是其代謝產(chǎn)物直接引起的。在藥效學(xué)的上，新發(fā)現(xiàn)的CGA具有顯著活性的藥理 ．作用，可為新藥開發(fā)提供新的思路。由于存在藥物的相互作用，我們?cè)谂R床聯(lián)合用藥時(shí)要引起注意，比如：老年性癡呆癥的病人，當(dāng)含鋁離子的藥物與 12CGA同時(shí)服用時(shí)，可能會(huì)因鋁吸收增加而加重中樞神經(jīng)損害；而缺鐵性貧血的病人，口服補(bǔ)鐵時(shí)與CGA合用則會(huì)降低療效。CGA與抗生素相互作用 13的結(jié)果取決于CGA的給藥方式，口服給藥時(shí)，抗生素能降低CGA及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度，進(jìn)而降低CGA的療效；靜脈給藥時(shí)，可能會(huì)因?yàn)闇p少二者的排泄而增強(qiáng)療效或增加不良反應(yīng)�？傊�，綠原酸具有多種藥理作用且分布廣泛，加快對(duì)綠原酸的研究開發(fā)具有非常重要的意義。 |
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