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       PD-1/PD-L1免疫療法是近年全球藥圈的熱門話題，也是40年來整個醫(yī)學(xué)家努力的目標(biāo)，掀起了一場嶄新的腫瘤治療革命，改變了人們固守治療方式（殺滅腫瘤細(xì)胞），為人類帶來了一種新的治療思路，也為癌癥病人，特別是晚期病人找到了活下去的新希望。

自然思維的融入，成就這款藥品

       萬物相生相克，是自然規(guī)律，疾病也是大自然的一分子，當(dāng)然也不會例外。其實，在疾病產(chǎn)生的一瞬間，人類或者說生物的體內(nèi)就擁有了疾病的天敵，那就是“免疫系統(tǒng)”，而PD-1就是旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質(zhì)性改善患者總生存期。

pd-1單抗是如何產(chǎn)生作用的

       其實腫瘤細(xì)胞和我們身體其它細(xì)胞并沒有太大的差別，只不過相比其它的細(xì)胞，沒有了限制，可以不斷的增殖，一個變倆，兩個變四，直到最后不可收拾。但是人類的免疫系統(tǒng)卻也正是為此而生，決不允許細(xì)胞如此無限增殖，一旦偵查到被感染或發(fā)生突變的細(xì)胞。立即產(chǎn)生許多不同類型的毒素，迫使腫瘤細(xì)胞自毀（即為細(xì)胞程序性死亡）。

        但是腫瘤細(xì)胞也是比較狡猾的，因為T細(xì)胞表面有個蛋白叫做PD-1，腫瘤細(xì)胞便在自己表面上生成了一個PD-L1蛋白（作為PD-1的配體），只要PD-1與PD-L1結(jié)合，T細(xì)胞就會誤以為這是正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞也就安全了。

       而恰恰“PD-1單抗”也正是利用了這一點；利用了PD-1和PD-L1結(jié)合的特性；利用“外來PD-1”或“外來PD-L1”強行作為第三者，使原有的“一對”無法結(jié)合，這樣T細(xì)胞就對腫瘤細(xì)胞照殺不誤。如此pd-1單抗與pd-l1單抗也就產(chǎn)生了。

國外產(chǎn)品vs國內(nèi)產(chǎn)品

國外上市產(chǎn)品

納武單抗：由施貴寶公司生產(chǎn)，2014年12月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)；2018年6月獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國上市，可用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等。

帕博利珠單抗注射液：由默沙東開發(fā)，2014年9月4日，美國FDA批準(zhǔn)上市，成為FDA首個批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑；2018年7月25日也于國內(nèi)獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療黑色素瘤。

阿特珠單抗：由羅氏開發(fā)，2016年5月18日獲FDA批準(zhǔn)；用于轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性膀胱上皮癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。

Bavencio：由默克公司和輝瑞和禮來公司開發(fā)，2017年3月獲得FDA加速批準(zhǔn)上市。用于治療罹患轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌。

Imfinzi：由阿斯利康開發(fā)，2018年5月1日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療尿路上皮癌和非小細(xì)胞肺癌。

國內(nèi)上市第一梯隊

信迪利單抗：由信達(dá)生物開發(fā)，于2018年12月27日，正式被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。

特瑞普利單抗：由君實生物生產(chǎn)，2018年12月17日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)上市，用于晚期黑色素瘤的治療。

卡瑞利珠單抗：由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)，目前審批完畢，等待上市，用于復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤治療。

替雷利珠單抗：由百濟(jì)神州開發(fā)，目前處于報產(chǎn)狀態(tài)，暫未獲得批準(zhǔn)，未來主要用于治療治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/RcHL）。

通過以上產(chǎn)品對比，國內(nèi)外主要適應(yīng)癥相差不大，國產(chǎn)藥相較于進(jìn)口藥最大的優(yōu)勢，就在于價格足夠便宜，特別是結(jié)合各種各樣的活動，對于大多患者來說還能夠負(fù)擔(dān)。另外還可以看見同一藥品會有多個癌癥的適應(yīng)癥，或者不同的藥品可以治療同一個疾病，這就不得不歸功于PD-1的特性：

1.廣譜性：因為PD-1不直接殺死腫瘤細(xì)胞，而選擇依靠人體本身的免疫系統(tǒng)的特性，面對所有的腫瘤細(xì)胞，無論何種致病特性，均可進(jìn)行，目前看來，對于絕大多數(shù)腫瘤，都是可以嘗試的。隨著研究的深入，更多的腫瘤也會被納入治療項目。目前主要還局限于包括黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸癌、肝癌等。

2.持久性：相信大家都知道，臨床上一般以“5年生存率”做為晚期腫瘤患者的治療效果，意思是說，最好的治療效果，生存5年已經(jīng)是很不錯的了。但對PD-1抑制劑有效的病人，療效維持比一般治療方式持續(xù)時間更長，特別是部分晚期維持了五年、十年。對于部分惡性腫瘤大大提高了5年生存率，試想，一個60歲惡性腫瘤患者，從可能3年的生存時間，延緩到6-10年，這無異于治愈了腫瘤。

3.低毒性：PD-1抑制劑毒副作用，相對于傳統(tǒng)的放化療等治療要小的多，3～4級嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低了一半甚至更多。

國內(nèi)在研第二梯隊

目前國內(nèi)第二研發(fā)梯隊進(jìn)度也在急速加快。Pd-l1整體研究進(jìn)度落后于pd-1，但研究整體品種數(shù)目較PD-1，是比較多的。而另一方面，PD-1與pd-l1整體的研究企業(yè)也不盡相同。足見研究熱度還是那么的高漲。

PD-1/PD-L1的未來前景

目前，國外PD-1單抗市場趨勢大好，每年銷售額呈穩(wěn)步增長。

國外上市PD-1單抗銷售表

2014年，納武單抗年銷售額才僅僅3685萬，到了2018年銷售額就達(dá)到了445億人民幣，每年同比增長率平均30%。據(jù)2018年財報，全年BMS共實現(xiàn)總收入225.61億美元，其中納武單抗年收入67億美元，相當(dāng)于一個藥品占了公司1/3的收入，實在令人眼紅不已。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對腫瘤致病機(jī)理的深入探索和藥物治療方式的不斷改進(jìn)，更多PD-1抗體也會相繼上市，更多的PD-1單抗適應(yīng)癥也會被企業(yè)研究出，從而也必定會帶來更多的利潤，這也是為何一線企業(yè)不斷加大研究經(jīng)費投入的原因。

目前腫瘤藥物得到了國家的有力支持，一方面開通進(jìn)口專利抗腫瘤藥品綠色通道，加快審評審批速度，讓國內(nèi)能第一時間接觸到前沿科技產(chǎn)品；另一方面鼓勵國內(nèi)生物研究企業(yè)不斷探索，自主研發(fā)，早日擁有領(lǐng)先于世界的產(chǎn)品。可以說，目前是國內(nèi)企業(yè)發(fā)展腫瘤領(lǐng)域的絕佳時期。