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       當(dāng)癌癥開始在哺乳動物中形成時，體內(nèi)的正常細(xì)胞和那些走上腫瘤形成之路的細(xì)胞之間會發(fā)生競爭。7月24日，發(fā)表在Nature上的一項研究中[1]，來自葡萄牙的一個科學(xué)家團(tuán)隊首次報道稱，在這場競爭中，究竟哪種細(xì)胞會勝出，取決于細(xì)胞表達(dá)名為“Flower”的蛋白質(zhì)的何種版本。

       早在2010年，原任職于西班牙國家癌癥中心的Eduardo Moreno帶領(lǐng)的團(tuán)隊對果蠅的研究[2]就已證實，在細(xì)胞競爭中，存活下來的細(xì)胞（即，贏家細(xì)胞）與死亡的細(xì)胞（即，輸家細(xì)胞）的區(qū)別在于它們表達(dá)不同版本的Flower（簡稱FWE）蛋白。

       研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)編碼Flower的信使RNA經(jīng)歷一個被稱為選擇性剪接的過程時，就會產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的不同版本。輸家細(xì)胞表達(dá)的FWE被稱為“FWELose”，贏家細(xì)胞則表達(dá)”FWEWin”。當(dāng)兩種細(xì)胞競爭時，輸家細(xì)胞會死亡，贏家細(xì)胞會分裂以占據(jù)贏來的空間。需要強(qiáng)調(diào)的是，表達(dá)FWELose的細(xì)胞與表達(dá)FWEWin的細(xì)胞相遇是前者死亡的必要條件，如果環(huán)境中缺乏表達(dá)FWEWin的細(xì)胞，表達(dá)FWELose的細(xì)胞可以存活。

       盡管果蠅中這套競爭性FWE系統(tǒng)的運作機(jī)制非常清晰，但在哺乳動物中是否存在同樣的情況一直未知。

       在最新發(fā)表的這項研究中，Moreno（現(xiàn)任職于葡萄牙Champalimaud未知中心）及其同事報告稱，通過選擇性剪接，可產(chǎn)生四種版本的人類FWE，他們稱之為FWE1、FWE2、FWE3和FWE4。利用在體外培養(yǎng)的人類乳腺癌細(xì)胞，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表達(dá)FWE1或FWE3的人類細(xì)胞與表達(dá)FWE2或FWE4的細(xì)胞一起培養(yǎng)時，表達(dá)FWE1或FWE3的細(xì)胞會通過細(xì)胞凋亡過程死亡，而表達(dá)FWE2或FWE4的細(xì)胞則會分裂，以補償死亡細(xì)胞的損失。因此，在人類FWE系統(tǒng)中，表達(dá)FWE1和FWE3的細(xì)胞是輸家細(xì)胞，表達(dá)FWE2和FWE4的細(xì)胞為贏家細(xì)胞。與在果蠅中一樣，贏家細(xì)胞和輸家細(xì)胞直接接觸才會導(dǎo)致后者死亡。

       基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員開始調(diào)查人類癌癥樣本中FWE贏家和輸家版本的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤表達(dá)的FWEWin更高；且惡性腫瘤周圍正常組織中的FWELose水平高于良性腫瘤周圍的正常組織。此外，F(xiàn)WELose在腫瘤附近的正常細(xì)胞中的表達(dá)高于遠(yuǎn)離腫瘤的正常細(xì)胞。

       當(dāng)研究者們將表達(dá)FWEWin的人類乳腺癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)時，與未接受腫瘤移植的小鼠相比，鄰近被移植的腫瘤細(xì)胞的小鼠細(xì)胞增加了FWELose的表達(dá)。這些結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞中FWEWin的表達(dá)誘導(dǎo)了鄰近正常細(xì)胞中FWELose的表達(dá)(上圖)，但背后的機(jī)制尚不清楚。

       該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表達(dá)FWEWin的人類乳腺癌細(xì)胞被移植到經(jīng)基因工程改造后表達(dá)人類FWELose的小鼠乳腺區(qū)域時，被移植的癌細(xì)胞產(chǎn)生了侵襲性腫瘤。相比之下，如果將表達(dá)FWELose的人類乳腺癌細(xì)胞移植到表達(dá)人類FWEWin的小鼠乳腺組織中，只會產(chǎn)生侵襲性較弱的腫瘤。這表明FWEWin在腫瘤中的高表達(dá)與FWELose在腫瘤周圍組織中的高表達(dá)相結(jié)合有助于腫瘤生長。

       研究人員改造人類癌細(xì)胞以阻斷其FWE的表達(dá)后，再將這些細(xì)胞移植到小鼠腿部時，癌細(xì)胞生長速度減緩，轉(zhuǎn)移能力降低；結(jié)合化療，小鼠腿部不表達(dá)FWE的人類癌細(xì)胞的生長受到了明顯抑制，甚至在某些情況下，完全消除了腫瘤發(fā)生。Moreno等建議，F(xiàn)WE應(yīng)該被作為潛在的抗癌靶點進(jìn)行進(jìn)一步研究。

       總結(jié)來說，該研究有力證明，F(xiàn)WE在哺乳動物的細(xì)胞競爭中也發(fā)揮了重要作用。不過，目前仍有多個相關(guān)問題有待解決，如FWE上游或下游的調(diào)節(jié)蛋白是誰、是什么控制了選擇性剪接以產(chǎn)生不同形式的FWE�；卮疬@些問題有望揭示其它治療靶點。

       另一個需要被調(diào)查的關(guān)鍵問題是，是否促癌突變會觸發(fā)哺乳動物中FWE介導(dǎo)的細(xì)胞競爭，如果是，又是哪些突變導(dǎo)致了這種競爭。先前有證據(jù)表明，在果蠅中，促癌蛋白Myc或Wnt的異常表達(dá)與FWE相關(guān)的細(xì)胞競爭有關(guān)。通過對來自患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分析，或許能弄清楚這種情況是否也發(fā)生在人類身上。

       Moreno等認(rèn)為，揭穿癌細(xì)胞維持生存的全部“把戲”是戰(zhàn)勝癌癥的關(guān)鍵�！跋乱徊剑�我們計劃更深入地研究FWE的調(diào)控機(jī)制，同時與臨床醫(yī)生合作開發(fā)抗癌藥物。盡管可能還需要幾年時間才能真正幫助到癌癥患者，但這些發(fā)現(xiàn)非常令人鼓舞�！彼�說。

       最后，需要指出的是，在果蠅中，除了FWE，其它蛋白也能調(diào)節(jié)細(xì)胞競爭，因此，還需要對人類癌癥進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查，這些工作有望帶來新的抗癌療法。