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        基因組編輯技術CRISPR/Cas9被《科學》雜志列為2013年年度十大科技進展之一，受到人們的高度重視。CRISPR是規(guī)律間隔性成簇短回文重復序列的簡稱，Cas是CRISPR相關蛋白的簡稱。CRISPR/Cas9是由一種原始的細菌免疫系統(tǒng)改編而成的，它的作用方式是首先在基因組的一個靶位點上切割雙鏈DNA。

圖片來自Nature Biotechnology, 2019, doi:10.1038/s41587-019-0134-y。

        在CRISPR/Cas9系統(tǒng)中，酶Cas9在DNA靶位點上進行切割，其中這種靶位點是這樣確定的：一種被稱作CRISPR RNA（crRNA）的RNA分子利用它的一部分序列與另一種被稱作tracrRNA的RNA分子通過堿基配對結合在一起，形成嵌合RNA（tracrRNA/crRNA），然后，借助crRNA的另一部分序列與靶DNA位點進行堿基配對，以這種方式，這種嵌合RNA就能夠引導Cas9結合到這個靶位點上并進行切割。在實際應用時，人們可以將tracrRNA和crRNA作為兩種向導RNA（gRNA）或者融合在一起形成單向導RNA（single guide RNA, sgRNA），并被用來引導酶Cas9結合到靶DNA序列上并進行切割，其中Cas9與sgRNA一起被稱作Cas9-sgRNA系統(tǒng)。
      此外，CRISPR/Cas9系統(tǒng)靶向識別和切割與前間隔序列鄰近基序（protospacer adjacent motif, PAM）相鄰的特定DNA位點。作為一種最為頻繁用于基因組編輯的Cas9酶，來自釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes）的Cas9（SpCas9）僅識別作為PAM的NGG序列（簡稱NGG PAM，其中N代表任何一種堿基），這就限制了基因組中能夠被靶向的區(qū)域。
      與CRISPR/Cas9相比，堿基編輯并不切割DNA雙螺旋，而是在組成DNA或RNA的四個堿基中，利用酶精確地重新排列其中的一個堿基上的一些原子，從而將這個堿基轉化為一個不同的堿基，同時不改變其周圍的堿基。這種能力大大增加了改變遺傳物質的選擇手段。2017年，通過堿基編輯器編輯單個堿基的技術入選2017年《科學》雜志“科學十大突破”。
       基于CRISPR的工具徹底改變了我們靶向與疾病相關的基因突變的能力。CRISPR技術包括一系列不斷增長的能夠操縱基因及其表達的工具，包括利用酶Cas9和Cas12靶向DNA，利用酶Cas13靶向RNA。
       堿基編輯要求靶序列滿足Cas9結構域的PAM需求，并且靶核苷酸位于堿基編輯器的編輯窗口內。在一項新的研究中，為了增加堿基編輯器的靶向范圍，來自美國布羅德研究所、哈佛大學和加州大學伯克利分校的研究人員設計出六種優(yōu)化的腺嘌呤堿基編輯器（ABEmax變體），它們使用與非NGG PAM（non-NGG protospacer adjacent motif）相容的SpCas9變體。相關研究結果近期發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標題為“Circularly permuted and PAM-modified Cas9 variants broaden the targeting scope of base editors”。
       為了增加非NGG PAM中可修飾的靶堿基的范圍，這些研究人員使用環(huán)狀排列的Cas9變體產生了4種胞嘧啶堿基編輯器和4種腺嘌呤堿基編輯器，編輯窗口從大約4~5個核苷酸擴展到高達大約8～9個核苷酸，并且這會減少副產物的形成。
       總之，這組堿基編輯器改善了胞嘧啶和腺嘌呤堿基編輯的靶向范圍，這就為堿基編輯技術的更廣泛應用提供了一種強有力的工具。