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自1990年全球首例基因治療臨床試驗(yàn)的成功開(kāi)展揭開(kāi)了基因治療時(shí)代的序幕之后，病毒載體的安全性問(wèn)題卻接連出現(xiàn)，導(dǎo)致絕大多數(shù)基因治療臨床試驗(yàn)的中止。由病毒載體帶來(lái)的致病風(fēng)險(xiǎn)成為阻礙基因治療發(fā)展的嚴(yán)峻問(wèn)題，開(kāi)發(fā)更加安全有效并能高效表達(dá)的載體成為基因治療研究的關(guān)鍵。

一、基因治療常用載體概況

目前，基因治療主要采用病毒和非病毒兩種載體形式。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，非病毒載體具有低免疫原型、低成本、易規(guī)�；�等優(yōu)點(diǎn)，因而具有更好的臨床應(yīng)用前景，但還存在較多未解決的問(wèn)題，如轉(zhuǎn)染效率、細(xì)胞毒性、靶向性等，因此當(dāng)前大部分細(xì)胞和基因治療項(xiàng)目所采用的載體都為病毒載體，使用非病毒載體的項(xiàng)目大約僅占項(xiàng)目總數(shù)的36.6%。

圖1 1989—2017年臨床試驗(yàn)所用病毒載體占比

數(shù)據(jù)來(lái)源：The Journal ofGene Medicine

改造后的病毒載體去除了病毒本身的致病作用，但保留了病毒的包殼以及在細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制或整合的功能蛋白，可通過(guò)基因重組技術(shù)與編碼基因進(jìn)行組裝，然后感染細(xì)胞以達(dá)到治療目的。

目前最為常用的病毒載體包括腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus，AAV）、慢病毒（Lentivirus，LV）、腺病毒（Adenovirus，AdV）和逆轉(zhuǎn)錄病毒（Retrovirus，RV）等，其他還有單純皰疹病毒載體、豆苗病毒載體、溶瘤病毒載體等；非病毒載體主要包括脂質(zhì)體、質(zhì)粒等。

表1 不同基因治療載體對(duì)比

二、國(guó)內(nèi)外基因載體CDMO平臺(tái)

載體的構(gòu)建包裝和生產(chǎn)，在基因治療產(chǎn)業(yè)鏈中處于中游。由于病毒載體的制造過(guò)程復(fù)雜、成本高昂，在技術(shù)水平上也要求更高的專業(yè)性，因此具有較高的準(zhǔn)入門(mén)檻，市場(chǎng)格局較為穩(wěn)定。

在這樣的背景下，具有較強(qiáng)專業(yè)性、可以為病毒載體產(chǎn)品提供GMP生產(chǎn)資源的CDMO公司蓬勃發(fā)展起來(lái)，包括諾華、凱特這樣的制藥巨頭，也紛紛將慢病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的生產(chǎn)轉(zhuǎn)向CDMO。

（一）全球病毒載體CDMO代表性公司

主要有Oxford BioMedica、Brammer Bio、Apceth、FujifilmDiosynth Biotechnologies、Lonza、Novasep、VGXI等。

1. Oxford BioMedica

作為慢病毒載體基因治療的先驅(qū)，英國(guó)Oxford BioMedica公司是諾華的CAR-T產(chǎn)品Kymriah生產(chǎn)慢病毒載體的唯一供應(yīng)商。此外，憑借其LentiVector®慢病毒載體遞送技術(shù)，公司還與賽諾菲、GSK等制藥巨頭保持著合作關(guān)系，為他們提供工藝開(kāi)發(fā)和生物加工等服務(wù)。

2. Brammer Bio

作為一家病毒載體CDMO公司，Brammer Bio為開(kāi)發(fā)基因療法和基因修飾細(xì)胞療法的制藥公司提供外包研究和制藥服務(wù)。2019年3月，該公司被賽默飛世爾以17億美元收購(gòu)。

（二）國(guó)內(nèi)病毒載體CDMO公司

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的行業(yè)集中度較低，且多數(shù)公司規(guī)模較小，技術(shù)和工藝水平有限，能夠提供病毒載體產(chǎn)業(yè)化的企業(yè)較少，代表公司有和元上海、吉?jiǎng)P基因、漢恒生物、北京五加和等。

1. 北京五加和

北京五加和是專業(yè)從事基因治療藥物核心技術(shù)研發(fā)和服務(wù)的生物高科技公司，其基因治療CDMO平臺(tái)服務(wù)范圍包括科研服務(wù)、符合GMP要求的中試和臨床級(jí)制品的制備、質(zhì)量研究服務(wù)，滿足客戶從早期研發(fā)、新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)（pre-IND）和I/II期臨床試驗(yàn)（IND）的要求。涉及的載體種類包括腺相關(guān)病毒載體（AAV）、腺病毒載體（AdV）、單純皰疹病毒載體（HSV）、慢病毒載體（LV）和質(zhì)粒DNA；全方位為基因治療領(lǐng)域客戶提供從工藝開(kāi)發(fā)、小試、中試到臨床樣品生產(chǎn)的一體化CDMO解決方案，加速基因治療或細(xì)胞治療藥物上市。

2. 和元上海

和元上海是一家集基礎(chǔ)研究服務(wù)、基因治療藥物研發(fā)和臨床級(jí)重組病毒產(chǎn)業(yè)化制備三大發(fā)展方向于一體的高新技術(shù)企業(yè)。和元擁有基因治療載體研發(fā)中心、SPF級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室、中試工藝開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室，以及基于一次性技術(shù)的GMP級(jí)重組病毒車(chē)間，并依托先進(jìn)的重組病毒產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)、病毒載體修飾改造與包裝，CRISPR/Cas9基因編輯、腦立體定位注射及成瘤模型構(gòu)建等多種技術(shù)，為基因治療行業(yè)的崛起提供有力平臺(tái)。

2019年3月5日，和元與GE醫(yī)療聯(lián)手打造的基于一次性技術(shù)的病毒載體CDMO生產(chǎn)平臺(tái)在上海張江正式開(kāi)業(yè)運(yùn)行，該平臺(tái)是國(guó)內(nèi)首個(gè)、近4500㎡基于一次性技術(shù)的GMP病毒生產(chǎn)平臺(tái)，能夠?yàn)榛�因治療或�?xì)胞治療相關(guān)藥物研發(fā)提供GMP大規(guī)模生產(chǎn)一站式服務(wù)，生產(chǎn)一次就可以滿足150名患者治療所需藥物載體量，一年能為2000名患者服務(wù)。

表2 國(guó)內(nèi)部分病毒載體代表性公司

三、基因治療領(lǐng)域重磅收購(gòu)青睞AAV

近幾年，基因治療領(lǐng)域并購(gòu)案例不斷，大型制藥企業(yè)收購(gòu)在研發(fā)管線上擁有較強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新公司，基因治療領(lǐng)域在小型初創(chuàng)公司不斷激增的同時(shí)，也逐漸向著穩(wěn)定的市場(chǎng)格局發(fā)展。從被收購(gòu)標(biāo)的來(lái)看，AAV載體更受到收購(gòu)方的青睞。

表3 基因治療領(lǐng)域并購(gòu)案例

四、小結(jié)

縱觀基因治療的發(fā)展歷史可以看到，基因療法的發(fā)展必須要基于其在臨床治療方面的應(yīng)用，因此，努力提高基因治療的安全性和有效性是當(dāng)前基因療法發(fā)展的重中之重，其中尤以更安全高效的載體開(kāi)發(fā)為最。未來(lái)，開(kāi)發(fā)無(wú)細(xì)胞毒性、目的基因釋放速度可控、可持續(xù)性作用及具備特異靶向性的新型載體，將是基因載體研究的方向。