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研究表明，某單層神經元的節(jié)律性活動能引起“游離”——一種與周遭世界切斷聯(lián)系的感受。

游離（dissociation）狀態(tài)常被描述為一種與現(xiàn)實分離的感受或“靈魂出竅”的體驗。這種意識改變狀態(tài)常見于因損毀性創(chuàng)傷或虐待而出現(xiàn)精神疾病的人身上。一類麻醉藥物和癲癇發(fā)作時也能喚起這種狀態(tài)。游離的神經系統(tǒng)基礎一直是個謎。不過，Vesuna等人[1]在《自然》發(fā)表論文，描述了這種狀態(tài)背后的局部腦節(jié)律。他們的研究結果將對神經科學產生深遠的影響。

作者首先利用寬場鈣成像（widefield calcium imaging）技術記錄了小鼠的全腦神經元活動。他們研究了一系列鎮(zhèn)定、麻醉或致幻藥物會讓這些腦節(jié)律發(fā)生哪些改變，其中包括三種能引起游離的藥物——氯胺酮、苯環(huán)利定（PCP）和地卓西平（MK801）。

研究發(fā)現(xiàn)，只有游離性藥物讓名為壓后皮質（retrosplenial cortex）的腦區(qū)的神經元活動出現(xiàn)了強烈振蕩。該腦區(qū)對于各種認知功能十分關鍵，包括情景記憶和導航能力[2]。振蕩的頻率很低，約為1-3赫茲。相比之下，非游離性藥物如麻醉藥異丙酚和致幻劑麥角酰二乙胺（LSD）并未導致壓后皮質出現(xiàn)這種節(jié)律性活動。

Vesuna等人利用雙光子成像這一高分辨率技術，更加詳細地分析了活動的細胞。分析發(fā)現(xiàn)，振蕩只發(fā)生在壓后皮質第五層的細胞內。作者隨后又記錄了多個腦區(qū)的神經元活動。一般來說，皮質以及皮質下的其他部位與壓后皮質的神經元活動具有功能聯(lián)系；然而，氯胺酮切斷了這種聯(lián)系，讓許多這些腦區(qū)不再與壓后皮質進行通訊。

下一步，研究人員想知道誘導出壓后皮質節(jié)律是否會導致游離。他們采用的小鼠的壓后皮質第五層細胞經過修飾，可以同時表達兩種對光敏感的離子通道蛋白。第一種是光敏感通道-2，能在藍光照射下引起神經元興奮。第二種是eNpHR3.0，能在黃光照射下讓神經元沉默。研究人員用藍光和黃光輪流照射這些細胞，人為誘導出2赫茲的節(jié)律，產生類似于氯胺酮所致的具有游離狀態(tài)的行為（圖1a）。比方說，小鼠在遇到威脅時沒有跳起或后退，在懸尾實驗中也沒有嘗試逃跑；但是對熱板帶來的疼痛做出了正常反應。它們的感覺完好無損，但對于威脅卻反應遲鈍，暗示與周圍環(huán)境的游離。

圖1 | 誘導游離狀態(tài)。游離是一種意識改變狀態(tài)，讓人感覺與現(xiàn)實脫離。這種狀態(tài)能通過藥物氯胺酮誘導，也會在癲癇發(fā)作前出現(xiàn)。a，光遺傳學技術能調控光照射下的神經元活動。Vesuna等人[1]調控了小鼠的壓后皮質腦區(qū)內的單層神經元。研究團隊利用藍光刺激神經元活動，再用黃光抑制這種活動，結果產生了低頻的神經元振蕩，與接受氯胺酮的小鼠身上見到的類似。這種振蕩能引起具有游離特征的行為。b，作者表明，癲癇患者的對應腦區(qū)（被稱為深部后內側皮質）會在癲癇發(fā)作前出現(xiàn)相同的振蕩。對這一腦區(qū)進行電刺激，會引發(fā)相同的振蕩和游離體驗。這兩項實驗表明，在不同物種中，一個小塊腦區(qū)發(fā)生低頻振蕩會引起游離。

隨后，作者刪除了壓后皮質中編碼離子通道蛋白的兩個基因。第一個基因編碼神經遞質谷氨酸分子激活的一個通道。第二個基因編碼超極化激活環(huán)核苷酸門控1（HCN1）通道——該通道由陽離子激活，因其能讓心臟和神經元產生節(jié)律性活動，有時也被稱作“起搏器”。Vesuna等人發(fā)現(xiàn)，在缺少前述任一基因的小鼠中，氯胺酮誘導的節(jié)律都有所減少。不過，氯胺酮引起游離樣行為只需要HCN1通道即可。

這些結果也適用于人類嗎？Vesuna和同事記錄了一位癲癇患者多個腦區(qū)的電活動，這名患者之前在顱內植入了電極來追蹤發(fā)生癲癇的位置。該患者在癲癇發(fā)作前出現(xiàn)了游離。作者發(fā)現(xiàn)，這種游離與深部后內側皮質（deep posteromedial cortex）發(fā)生的3赫茲節(jié)律有關——該人類腦區(qū)與小鼠的壓后皮質腦區(qū)對應。研究團隊在一次腦成像過程中對深部后內側皮質進行電刺激，結果這名患者再次出現(xiàn)了游離（見圖1b）。

要從一名個體身上得出決定性結論還為時過早。不過，Vesuna和同事的工作提供了令人信服的證據(jù)，證明了深部后內側皮質發(fā)生低頻節(jié)律是不同物種出現(xiàn)游離背后的演化保守機制。

Vesuna和同事的研究所取得的大部分成功，都有賴于氯胺酮可逆的游離作用。在亞麻醉劑量上，這種神奇的藥物能引起游離，幫助止痛（鎮(zhèn)痛），還具有抗抑郁、防自殺的功效。在這種劑量上，腦電圖（EEG，在大腦表面探測神經元活動）顯示，氯胺酮可以大面積抑制8-12赫茲的振蕩[3]。而在能誘導無意識的更高劑量上，EEG 顯示，人類大腦的額葉出現(xiàn)了在低頻（1-4赫茲）與高頻（27-40赫茲）之間切換的節(jié)律[4]�？紤]到大腦表面的大部分區(qū)域都發(fā)生了這種改變，研究發(fā)現(xiàn)只有一小層深度細胞能特異性地誘導游離便格外令人震驚。據(jù)我們所知，氯胺酮之前從未報告過Vesuna等人描述的振蕩。這很可能是因為表面EEG記錄無法探測到皮質深部產生的局部節(jié)律。

技術的飛速發(fā)展帶來了越來越精密的儀器，能以高時間分辨率精準操控神經環(huán)路。Vesuna和同事的工作凸顯出這些進展能如何幫助研究人員探究意識的本質。它們還在改變麻醉學這門學科[5]——讓研究人員可以更好地了解麻醉是如何讓人無意識的[6]，這些機制如何與自然睡眠重疊[7]，人類又是如何在麻醉過后恢復意識的[8]。對于意識和麻醉的研究也有交集，因為麻醉是誘導可逆的意識改變狀態(tài)的一種有效、可靠的方式。理解這些改變狀態(tài)的神經機制，或能開發(fā)出新的技術來調控意識、抑制疼痛，同時避免現(xiàn)有藥物會帶來的不良反應，包括心率和血壓變化、呼吸停止、譫妄和惡心。

游離的復雜狀態(tài)只有人類才能充分描述，因為只有人類才能報告他們的感受。比如，要證明氯胺酮的游離和鎮(zhèn)痛功效是相互獨立的，就必須在人類身上進行研究[9]。今后，給人使用游離性藥物的研究將繼續(xù)備受關注——比如揭示Vesuna等人報告的腦節(jié)律與氯胺酮的各種有用功效之間的聯(lián)系（如果有的話）。這類研究還應包括能弱化氯胺酮誘導游離作用的藥物，比如苯二氮䓬和拉莫三嗪。進一步理解氯胺酮如何改變腦節(jié)律和相關的行為狀態(tài)，還有望開發(fā)出針對有慢性痛、抑郁癥，甚至是游離性疾病患者的療法。

不過，這些研究做起來難度很大，因為研究深部皮質節(jié)律只能在顱內植入電極的人身上開展。由于倫理原因，只有因治療需要植入電極的人才能參加這類研究。我們深深地感激他們，是他們讓我們有機會更好地理解人類大腦的內部運作方式。

參考文獻：

1. Vesuna, S. et al. Nature 586, 87–94 (2020).

2. Vann, S. D., Aggleton, J. P. & Maguire, E. A. Nature Rev. Neurosci. 10, 792–802 (2009).

3. Vlisides, P. E. et al. Br. J. Anaesth. 121, 249–259 (2018).

4. Akeju, O. et al. Clin. Neurophysiol. 127, 2414–2422 (2016).

5. Melonakos, E. D. et al. Anesthesiology 133, 19–30 (2020).

6. Hemmings, H. C. Jr et al. Trends Pharmacol. Sci. 40, 464–481 (2019).

7. Yu, X. et al. Nature Neurosci. 22, 106–119 (2019).

8. Taylor, N. E. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 12826–12831 (2016).

9. Gitlin, J. et al. Anesthesiology (in the press).