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在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)一種像病毒一樣激活人體自然防御系統(tǒng)的藥物也可能使得某些隱形的黑色素瘤對免疫系統(tǒng)可見，從而使得免疫療法更好地靶向它們。這些研究結(jié)果為使用模擬病毒的藥物克服存在干擾素信號缺陷的腫瘤的免疫治療耐藥性提供了可能，并有助于為難以治療的癌癥患者開發(fā)更加個性化的治療方法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Uncoupling interferon signaling and antigen presentation to overcome immunotherapy resistance due to JAK1 loss in melanoma”。

論文通訊作者、加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)助理教授Anusha Kalbasi博士說，“大多數(shù)免疫治療方法依賴于T細(xì)胞識別和殺死腫瘤細(xì)胞的能力。但是，在一些患者中，腫瘤通過讓參與干擾素信號通路的基因發(fā)生突變來逃避免疫系統(tǒng)。這是一個關(guān)鍵的通路，這是因為它通常允許腫瘤增加它的抗原呈遞，這是一個錯綜復(fù)雜的機制，從而使得腫瘤對T細(xì)胞可見。”

干擾素是細(xì)胞中的蛋白，它通過阻礙病毒的復(fù)制能力并提醒免疫系統(tǒng)調(diào)集力量來應(yīng)對病毒感染。激活腫瘤中的干擾素信號有助于減緩腫瘤分裂，并可導(dǎo)致招募更多的免疫細(xì)胞到腫瘤中的分子釋放。Kalbasi說，“這種因干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而產(chǎn)生的協(xié)調(diào)努力可以幫助免疫系統(tǒng)更好地識別和殺死腫瘤細(xì)胞�！�

這些研究人員首次嘗試通過采用過繼T細(xì)胞療法來克服干擾素信號缺陷，其中過繼T細(xì)胞療法是一種免疫療法，涉及從患者身上提取T細(xì)胞，并在實驗室中對它們進行基因改造，以識別和殺死癌細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，這些T細(xì)胞對存在干擾素信號缺陷的腫瘤仍然無效。

這些研究人員隨后用一種名為NLRC5的基因?qū)π∈?a class="channel_keylink" >黑色素瘤細(xì)胞進行了基因改造。NLRC5即使在沒有干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的情況下也能增加抗原呈遞，并恢復(fù)T細(xì)胞的有效性。雖然這種方法在小鼠身上是有效的，但在人類身上對腫瘤細(xì)胞進行基因改造卻沒有那么簡單。

Kalbasi和他的同事們轉(zhuǎn)而研究一種名為BO-112的病毒模擬藥物，這種藥物可以激活腫瘤中的病毒感知途徑。當(dāng)在實驗室中將這種藥物直接注射到腫瘤中時，他們發(fā)現(xiàn)，即使在干擾素信號存在缺陷的情況下，對病毒感知途徑的激活也會增加抗原呈遞。因此，這些腫瘤可以被T細(xì)胞識別和殺死。

論文第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授Antoni Ribas博士說，“這項研究有助于我們理解干擾素信號和抗原呈遞之間的相互依賴性，這讓我們對腫瘤細(xì)胞如何被免疫系統(tǒng)識別有了重要的認(rèn)識。促進抗原呈遞的新策略使得腫瘤對免疫系統(tǒng)更加可見，這將使得免疫療法對更多的腫瘤類型有效。”

這些研究結(jié)果還突顯了其他有前途的可以繞過腫瘤干擾素信號和抗原呈遞的臨床方法（比如CAR-T細(xì)胞療法）的潛力。即使在沒有抗原呈遞的情況下，CAR-T細(xì)胞也能識別和殺死腫瘤細(xì)胞。

Kalbasi如今正在領(lǐng)導(dǎo)一項人體臨床試驗，即在接受手術(shù)后接受放療的某些類型肉瘤患者中進行免疫檢查點阻斷藥物納武單抗（nivolumab）和BO-112的聯(lián)合治療。這個想法是在腫瘤還在體內(nèi)時激活免疫系統(tǒng)來對抗患者體內(nèi)的腫瘤。

參考資料：

1.Anusha Kalbasi et al. Uncoupling interferon signaling and antigen presentation to overcome immunotherapy resistance due to JAK1 loss in melanoma. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb0152.

2.Virus-mimicking drug helps immune system target cunning cancer cells
https://medicalxpress.com/news/2020-10-virus-mimicking-drug-immune-cunning-cancer.html