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Sci Rep:科學(xué)家識別出抗癌療法新型潛在靶點蛋白RPS-12
[ 來源:轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò)   發(fā)布日期:2021-02-05 09:52:39  責任編輯:  瀏覽次 ]



近日,一項刊登在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中,來自俄羅斯遠東聯(lián)邦大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過利用果蠅發(fā)育中的眼睛作為檢測平臺進行研究發(fā)現(xiàn),一種名為RPS-12的蛋白的過量產(chǎn)生似乎會誘發(fā)三陰性乳腺癌和某些惡性腫瘤的發(fā)生,當胚胎發(fā)育時,這種蛋白質(zhì)能間接開啟一種重要的胞內(nèi)信號通路,但這在成年人健康的細胞中卻被關(guān)閉了。


基于本文研究結(jié)果,科學(xué)家們在腫瘤靶向性療法開發(fā)上又向前邁進了一步,這種療法的思路是識別出在腫瘤開始或進展過程中扮演指導(dǎo)性作用的靶向性蛋白,以便能抑制腫瘤的生長同時給健康細胞盡可能減少損傷;利用果蠅和三陰性乳腺癌患者機體中衍生的cDNA文庫,研究人員啟動了一項大規(guī)模的潛在新型人類癌基因的篩查工作,即在突變后能激活癌變轉(zhuǎn)化元件的基因等。為了尋找潛在的靶點,研究者將來自人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的基因插入到了果蠅的基因組中,從而就能驅(qū)動這些基因在昆蟲眼中的錯誤表達,此外研究者還在敏感器官的發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)了潛在的缺陷。


圖片來源:FEFU


當移植了人類蛋白RPS-12后,果蠅的眼睛開始收縮并獲得了鏡子般的外觀。研究者Vladimir Katanaev解釋道,這一現(xiàn)象讓我想起了上世紀20年代果蠅遺傳學(xué)研究之父Thomas Morgan所發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典光滑表型(classic glazed phenotype),直到20世紀90年底啊人們才開始了解到這種突變或會影響無翅基因(Wingless gene),果蠅的基因與WNT基因相互對應(yīng),而WNT基因則會誘發(fā)人類機體中同名的信號通路傳導(dǎo)。WNT信號通路的活性對于胚胎階段人體的發(fā)育至關(guān)重要,但在后期卻會被關(guān)閉。突變或表觀遺傳學(xué)改變能夠重新啟動成年人機體中的信號通路,此后,最初的健康細胞就會開始大規(guī)模的增殖,這就是三陰性乳腺癌和其它形式癌癥(結(jié)腸癌、肝癌和卵巢癌等)會不斷發(fā)展的原因之一。


研究者指出,光滑眼睛表型的出現(xiàn)是因為果蠅眼中的人類RPS12基因會過度激活WNT/無翅信號通路,過多的RPS12蛋白會刺激無翅蛋白活性形式的存在,并會在組織中長距離地擴散并到達更遠的細胞中。反過來RPS12水平的減少也會降低諸如無翅蛋白的產(chǎn)生。研究者Vladimir Katanaev指出,無翅-WNT家族蛋白非常具有粘性,其在機體組織中的自然分布是非常有限的,而長距離遷移的水平是受到嚴格控制的,WNT是成形素(morphogens)的一個例子,即在胚胎發(fā)育過程中在特定位置所產(chǎn)生的物質(zhì),其還能通過組織擴散從而形成濃度梯度。以人手為例,手掌、肘部和肩部都是細胞對不同濃度的WNT形態(tài)因子反應(yīng)而形成的。


負責WNT形式產(chǎn)生的特殊機制也能夠在組織中長距離擴散,其中一種被研究人員早期研究的機制就是基于蛋白質(zhì)reggie-1/fotillin-2。后期研究人員還將進一步研究揭示這種蛋白質(zhì)是否更適合用作治療性靶向作用。大約70%-80%負責人類疾病發(fā)生的基因都在果蠅機體中有著同源基因,從進化角度來講,這些基因?qū)嶋H上是相同的,只是在人類和果蠅機體中存在一些單獨的序列。


果蠅眼睛的發(fā)育非常復(fù)雜且包含多個階段,在其發(fā)育的多個階段中,多種信號通路和細胞機制都處于激活狀態(tài),基于此,科學(xué)家們推測,任何人類癌細胞一旦被移植到果蠅眼睛中,就會干擾器官的發(fā)育;一只眼睛受到影響的果蠅會一直存活到成年時期,這就意味著利用顯微鏡進行觀察就能很容易觀察到果蠅所表現(xiàn)出的發(fā)育障礙。最后研究者表示,目前我們進行該項計劃已經(jīng)超過10年時間了,我們的目的是通過果蠅眼睛篩選平臺來尋找新型人類癌基因,第一階段的最后試驗已于2020年進行了,一種廣泛的遺傳文庫的構(gòu)建或能幫助科學(xué)家們進行研究來尋找參與癌癥發(fā)生的組分和關(guān)鍵機制。


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