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在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤使用一種獨(dú)特的機(jī)制來(lái)開(kāi)啟調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），以保護(hù)它們自己免受免疫系統(tǒng)的攻擊。令人驚訝的是，這種機(jī)制不影響腫瘤外的Treg細(xì)胞的功能，因此可能限制了靶向Treg細(xì)胞的免疫相關(guān)毒性。相關(guān)研究結(jié)果于2021年2月24日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours”。

腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵途徑，圖片來(lái)自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03235-6。

這一發(fā)現(xiàn)有望通過(guò)藥物治療選擇性地關(guān)閉腫瘤中的Treg細(xì)胞，使腫瘤容易受到癌癥免疫療法的影響，從而激活免疫系統(tǒng)殺死腫瘤。這些作者發(fā)現(xiàn)，阻斷腫瘤相關(guān)的Treg細(xì)胞活性可以消除小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，并使這些腫瘤細(xì)胞對(duì)稱(chēng)為抗PD-1療法的癌癥免疫療法變得敏感。Treg細(xì)胞使免疫系統(tǒng)受到控制，防止它在狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中攻擊身體自身組織。

論文通訊作者、圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫學(xué)系的Hongbo Chi博士說(shuō)，“當(dāng)然，人們對(duì)靶向Treg細(xì)胞進(jìn)行癌癥治療有很大的興趣，這是因?yàn)樗鼈兪潜３?/span>腫瘤中免疫系統(tǒng)受到控制的核心。但是，這種靶向的風(fēng)險(xiǎn)是可能誘發(fā)自身免疫性疾病，畢竟這些T細(xì)胞對(duì)平衡人體免疫反應(yīng)至關(guān)重要�！�

他說(shuō)，“我們的發(fā)現(xiàn)是令人興奮的，這是因?yàn)槲覀冭b定出一種被腫瘤用于獨(dú)立重新編程Treg細(xì)胞的脂質(zhì)合成和代謝途徑。因此，我們相信有可能抑制腫瘤中的Treg細(xì)胞激活來(lái)釋放有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而不會(huì)引發(fā)自身免疫毒性�！�

這些作者通過(guò)將黑色素瘤細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)，然后分析哪些基因在Treg細(xì)胞中開(kāi)啟，最終發(fā)現(xiàn)了這種代謝途徑。他們將腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞與其他組織中的Treg細(xì)胞進(jìn)行測(cè)量，以便比較這兩者的基因激活情況。

這一實(shí)驗(yàn)揭示了一個(gè)僅在腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞內(nèi)被激活的主基因開(kāi)關(guān)。該開(kāi)關(guān)是一種名為SREBP的轉(zhuǎn)錄因子家族。Chi說(shuō)，“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)這種環(huán)境依賴性途徑在腫瘤微環(huán)境中選擇性地發(fā)揮作用�！闭撐墓餐�第一作者Seon Ah Lim博士補(bǔ)充道，“我們可以靶向Treg細(xì)胞中的這種代謝途徑進(jìn)行癌癥免疫治療，同時(shí)保持免疫平衡，這真是不可思議�！�

這些作者確定，在一系列癌癥---黑色素瘤、乳腺癌和頭頸癌---中，這種腫瘤特異性Treg細(xì)胞代謝通路被開(kāi)啟。在炎癥或自身免疫性疾病的動(dòng)物模型中，這種腫瘤特異性代謝途徑?jīng)]有被開(kāi)啟。

在Treg細(xì)胞中通過(guò)基因手段選擇性地阻斷SREBP途徑，可使得黑色素瘤小鼠和結(jié)腸腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞迅速清除。靶向該途徑還可以減少已建立腫瘤的小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。阻斷該途徑對(duì)Treg細(xì)胞的增殖或它們?cè)隗w內(nèi)的整體功能沒(méi)有影響。

阻斷SREBP通路還能在接受抗PD-1免疫治療的黑色素瘤小鼠中釋放出強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。單純的抗PD-1治療對(duì)這些小鼠是無(wú)效的。這種形式的免疫療法能抑制稱(chēng)為程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）的生化開(kāi)關(guān)。PD-1是一個(gè)免疫檢查點(diǎn)開(kāi)關(guān)，通過(guò)抑制對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)來(lái)保護(hù)腫瘤。

Chi說(shuō)，“抗PD-1療法目前只在大約20%的癌癥患者中起作用，不過(guò)當(dāng)它起作用時(shí)，在病例中的反應(yīng)是持久的。許多兒童癌癥對(duì)抗PD-1沒(méi)有反應(yīng)。我們的實(shí)驗(yàn)表明，阻斷這一脂質(zhì)途徑在讓小鼠對(duì)治療變得敏感方面有相當(dāng)顯著的效果。”

他說(shuō)，“雖然我們還有很長(zhǎng)的研究道路要走，但這些發(fā)現(xiàn)表明，如果我們能夠開(kāi)發(fā)出控制癌癥患者這種環(huán)境特異性Treg途徑的藥物，那么就可以讓這些患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法的反應(yīng)更加強(qiáng)烈。”

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