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癌癥干細胞（CSC）位于不同類型實體瘤的層次細胞結(jié)構(gòu)的頂端，被認為驅(qū)動腫瘤的起始、治療抵抗性、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。有證據(jù)表明，癌癥的自然史和臨床結(jié)果與CSC的含量直接相關(guān)。比如，相比于分化良好的預(yù)后較好的乳腺癌，臨床預(yù)后較差的低分化乳腺癌含有更高的CSC含量，而且衡量乳腺癌干性（stemness）程度的轉(zhuǎn)錄特征是一個獨立的預(yù)后預(yù)測指標。清除CSC可能是成功治療乳腺癌和其他腫瘤類型的關(guān)鍵。

miRNA是一類小的非編碼RNA（18-22 nt），在基因表達的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮作用，充當轉(zhuǎn)錄組的“雕刻家（sculptor）”，幾乎影響每一個發(fā)育過程和疾病過程。在乳腺癌中，一些miRNA與抑制CSC表型有關(guān)，即Let-7a、miR-200c、miR-34a和miR-93。然而，它們是否直接參與CSC生物學(xué)尚未確定，這是因為它們在CSC中表達較差或不表達。此外，這些miRNA僅在過度表達時通過誘導(dǎo)分化、抑制自我更新決定因子（BMI-1和Notch）、轉(zhuǎn)錄因子（ZEB1/2）或參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的信號通路（ZEB1/2、MAPK和STAT3）來抑制CSC表型。

在一項新的研究中，意大利研究人員發(fā)現(xiàn)miR-146家族成員（miR-146a/b）、miR-331和let-7a在正常乳腺的干細胞區(qū)室和展示出CSC特征的乳腺癌細胞中特異性表達。相關(guān)研究結(jié)果于2021年4月2日在線發(fā)表在Journal of Cell Biology期刊上，論文標題為“miR-146 connects stem cell identity with metabolism and pharmacological resistance in breast cancer”。

鑒于在這三種miRNA中，miR331-3p和let-7a與干細胞和乳腺癌穩(wěn)態(tài)的相關(guān)性在之前已被報道過，這項研究著重關(guān)注miR-146a/b。這些作者發(fā)現(xiàn)不論是在正常的乳腺干細胞中，還是在乳腺癌CSC中，miR-146a/b都發(fā)生上調(diào)。在METABRIC數(shù)據(jù)集中，他們證實高水平的miR-146a與20年總生存率降低相關(guān)。

這些作者發(fā)現(xiàn)，在正常乳腺的干細胞和乳腺癌CSC中，利用慢病毒海綿載體沉默miR-146家族表達可將它們的miR-146水平降低50%以上，并且將裝載在RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體上的miR-146水平降低80%以上。盡管miR-146敲降并不影響正常乳腺的干細胞和乳腺癌CSC在二維空間中的增殖，但是這會顯著破壞它們的球體形成能力，這表明miR-146在調(diào)節(jié)它們的自我更新中起作用。接下來，他們使用了三種三陰性乳腺癌患者來源的異種移植（PDX）動物模型，這三種模型都保持了匹配的原發(fā)性腫瘤的組織病理學(xué)特征并且表達高水平的miR-146 。在這些PDX動物模型中，沉默miR-146將乳腺癌CSC的頻率降低5倍。這些體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)支持miR-146在維持正常乳腺的干細胞和乳腺癌CSC的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。因此，miR-146是維持乳腺干細胞樣細胞池（不論是正常乳腺的干細胞和乳腺癌CSC）所必需的。

在尋找miR-146的直接作用靶標中，這些作者確定了miR-146調(diào)節(jié)上百個mRNA，因而控制細胞代謝（一碳代謝、嘌呤合成和葉酸生物合成）、細胞周期/細胞分裂、RNA加工/轉(zhuǎn)錄等多種過程。在一碳代謝中，miR-146的直接作用靶標包括MTDHF1、MTDHF2、磷酸核糖基甘氨酰胺甲酰基轉(zhuǎn)移酶和二氫葉酸還原酶。

這些作者在讓具有較高miR-146水平的乳腺癌CSC遭受miR-146敲降后讓它們暴露于幾種化療藥物。在將近所有測試的藥物中，miR-146敲降對藥物敏感性產(chǎn)生適度的影響。與此形成鮮明對比的是，選擇性干擾葉酸途徑的藥物甲氨蝶呤（methotrexate）的效果在miR-146敲降下增加了20倍以上。這表明miR-146敲降和甲氨蝶呤組合使用產(chǎn)生強效的協(xié)同作用。這些數(shù)據(jù)強烈地表明miR-146 缺失使得乳腺癌對化療藥物和靶向葉酸途徑的藥物敏感，從而讓藥物直接靶向CSC細胞池。

盡管還需要在分子水平上開展進一步分析，但是在生物學(xué)水平上，這些研究結(jié)果清楚地表明在臨床環(huán)境下，干擾miR-146表達代表了一種有吸引力的方法來克服某些形式的耐藥性。

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