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RNA結(jié)合蛋白（RBPs，RNA-binding proteins）是轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，而異常的RBP-RNA相互作用能夠促進(jìn)癌癥進(jìn)展。在癌癥研究中，研究人員的共同目標(biāo)就是找到關(guān)于癌細(xì)胞的某些東西，即能驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞生存能力的特殊分子，從而幫助確定是否利用藥物來抑制該分子就能實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制，甚至更好的是，這類分子在健康細(xì)胞中并不存在，因此健康細(xì)胞就不會(huì)受新療法的影響。如今研究人員在這方面已經(jīng)取得了大量進(jìn)展，即他們開發(fā)出了分子靶向性癌癥療法，某些當(dāng)前的癌癥療法就能抑制過度活躍的酶類，從而就會(huì)使得細(xì)胞增殖、擴(kuò)散以及生存超過其正常水平。目前研究人員面臨的挑戰(zhàn)就是很多已知的癌癥驅(qū)動(dòng)分子都是“無成藥性”的，這就意味著其類型、形狀或位置會(huì)抑制藥物與其進(jìn)行結(jié)合。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Molecular Cell上題為“Inhibition of YTHDF2 triggers proteotoxic cell death in MYC-driven breast cancer”的研究報(bào)告中，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究深入探索了RNA結(jié)合蛋白的治療潛能，RNA結(jié)合蛋白是一種相對(duì)并未開發(fā)的癌癥驅(qū)動(dòng)分子；當(dāng)DNA被轉(zhuǎn)錄成為RNA后，這些蛋白質(zhì)就會(huì)提供一種額外的細(xì)胞控制層，這就能夠確定哪些RNA副本會(huì)被翻譯成為其它蛋白質(zhì)，以及哪些RNA不會(huì)被翻譯。這就好像許多能夠管理細(xì)胞生長(zhǎng)的分子系統(tǒng)一樣，RNA結(jié)合蛋白在發(fā)生故障時(shí)就會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。文章中，研究人員在人類細(xì)胞和小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白嗲表了一類新型的癌癥藥物靶點(diǎn)，包括三陰性乳腺癌，其是一種難以治療的乳腺癌，因?yàn)槠淙狈Υ蟛糠制渌�的分子藥物靶點(diǎn)。

其中一種RNA結(jié)合蛋白尤其引人注意，即YTHDF2，當(dāng)研究人員從移植到小鼠體內(nèi)的人類三陰性乳腺癌腫瘤中移除YTHDF2后，腫瘤的體積就會(huì)縮小大約10倍。研究者Gene Yeo教授說道，我們非常激動(dòng)，RNA結(jié)合蛋白看起來可能是一類新的癌癥藥物靶點(diǎn)，我們并不確定在這種情況下其是多么容易地能用作藥用，但如今我們已經(jīng)建立了一種堅(jiān)實(shí)的框架來開始對(duì)其探索。長(zhǎng)期以來，研究人員一直在多種人類疾病中研究RNA結(jié)合蛋白所扮演的角色，比如，2016年研究人員就發(fā)現(xiàn)，一種此類蛋白質(zhì)的突變或會(huì)通過擾亂關(guān)鍵的細(xì)胞信息系統(tǒng)從而誘發(fā)ALS。

為了開始探索RNA結(jié)合蛋白作為癌癥藥物的靶點(diǎn)，研究人員轉(zhuǎn)向關(guān)注“合成致死性”，在這種一舉兩得的方法中，他們開始從人類乳腺細(xì)胞著手，使其過量產(chǎn)生另外異種已知的癌癥驅(qū)動(dòng)分子，并尋找這些細(xì)胞特有的其它易感性。研究者使用CRISPR基因編輯技術(shù)逐一地系統(tǒng)性沉默了這些癌細(xì)胞中的RNA結(jié)合蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了57種RNA結(jié)合蛋白，當(dāng)其被抑制時(shí)，就會(huì)殺死攜帶有已知高度活性癌癥驅(qū)動(dòng)子的癌細(xì)胞；這種合成致死性的方法好處在于，并不會(huì)產(chǎn)生癌癥驅(qū)動(dòng)分子的正常細(xì)胞應(yīng)該不會(huì)受到療法的影響，在這57種RNA結(jié)合蛋白中，YTHDF2似乎是最有希望的一種。最近研究人員還開發(fā)出了一種名為STAMP（Surveying Targets by APOBEC-Mediated Profiling，通過APOBEC所介導(dǎo)的分析調(diào)查靶標(biāo)）技術(shù)來幫助他們測(cè)定以前基本上看不見的東西，即RNA結(jié)合蛋白如何與細(xì)胞內(nèi)的RNA分子相互作用。

本文中，研究人員利用STAMP技術(shù)詳細(xì)分析了組成乳腺腫瘤的多種細(xì)胞在沒有YTHDF2的情況下的行為是怎樣的，該方法顯示，YTHDF2缺失的癌細(xì)胞會(huì)通過壓力所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而發(fā)生死亡，而這是細(xì)胞用于破壞自身的一種精心控制的機(jī)制；細(xì)胞凋亡，即機(jī)體關(guān)閉功能異常的細(xì)胞從而避免腫瘤發(fā)生，但這種機(jī)制或許并不總是奏效，通過移除YTHDF2，就能攝入再度激活細(xì)胞死亡信號(hào)。為了檢測(cè)通過抑制YTHDF2來治療癌癥的安全性，研究人員通過對(duì)機(jī)體中每個(gè)細(xì)胞都缺失YTHDF2的小鼠進(jìn)行工程化修飾，而并不僅僅是所移植的乳腺癌細(xì)胞；這些小鼠看起來完全正常，其機(jī)體中不僅沒有腫瘤，體重和行為也并沒有發(fā)生變化。

研究者表示，對(duì)這些健康的小鼠進(jìn)行研究表明，我們或許期望通過靶向作用YTHDF2來發(fā)揮作用的潛在療法的不良副作用較小。綜上，本文研究結(jié)果指出，通過揭開YTHDF2在對(duì)抗MYC驅(qū)動(dòng)的乳腺癌中mRNA合成的全面增加上扮演的關(guān)鍵角色，或許就能凸顯出RBPs的治療潛力。

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