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癌癥免疫療法的誕生不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且還改變了癌癥治療的概念。無數(shù)患者因此延長了生命期，改善了生活質(zhì)量。該領域的兩位開創(chuàng)者 James Allison 和本庶佑也榮獲2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。然而，癌癥免疫治療并非是完美的，它通常會給患者帶來嚴重甚至創(chuàng)傷性的副作用，如：脫發(fā)。

近日，來自美國哈佛大學醫(yī)學院等單位的研究團隊在 Science 子刊 Science Immunology 發(fā)表了題為：Resident Kupffer cells and neutrophils drive liver toxicity in cancer immunotherapy 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥免疫治療中抑制中性粒細胞的反應既限制了毒性，又保留了抗腫瘤功效。研究人員希望這一發(fā)現(xiàn)有朝一日能為癌癥患者帶來更好的靶向性，以及更有效和更少傷害的治療方法，讓他們獲得無毒副作用的免疫治療。

該研究通訊作者、哈佛醫(yī)學院的 Mikaël Pittet 教授說：“當免疫系統(tǒng)被強烈激活時，由此引起的炎癥反應會產(chǎn)生有害影響，有時還會對健康組織造成嚴重損害。因此，我們想知道，旨在消除腫瘤的預期免疫反應和影響健康組織的不良反應之間是否有區(qū)別。識別出這兩種免疫反應之間的特性，可以開發(fā)出更有效和毒性更小的新療法�！�

針對這一主要的臨床問題，該團隊剖析了免疫檢查點阻斷治療（ICB）受到免疫相關不良事件（irAE）限制的細胞和分子機制。他們發(fā)現(xiàn)，在攻擊健康組織和靶向腫瘤細胞的反應之間，盡管免疫機制相似，但所涉及的細胞卻不同。

研究人員在小鼠實驗中反映了由ICB引起的人類irAE表型。在用TH1細胞促進免疫治療藥物抗CD40治療的小鼠中，典型的抗腫瘤細胞因子IL-12和IFN-γ在無腫瘤組織被部分誘導，引起依賴于巨噬細胞和中性粒細胞的病理性炎癥反應。相反，DC和CD8+T細胞同樣對腫瘤有抑制作用，但不具有毒性。 該研究結果建立在巨噬細胞參與抗CD40肝毒性的重要發(fā)現(xiàn)之上，乙肝感染模型也同樣涉及KC激活和IL-12產(chǎn)生的損傷后果。因此，該研究強調(diào)了這些細胞在平衡肝臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)和病理學方面的重要性。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)IL-12和IFN-γ的毒性作用可能是與中性粒細胞的激活和效應功能有關，中性粒細胞對TH1炎癥信號的反應方式顯著影響其表型，并最終影響病理學發(fā)展。

此前已有多項研究提出將中性粒細胞的參數(shù)變化作為免疫相關不良事件的生物標志物。提高癌癥免疫療法的療效一直是科學家們追求的目標，但避免免疫相關不良事件（即毒性）同樣是關鍵。因此，要了解治療誘導的免疫反應中哪些因素會導致不良反應，以便在不妨礙抗腫瘤反應的情況下將其作為靶點。

研究人員總結道，抑制中性粒細胞可能是關鍵，除了觸發(fā)毒性反應外，這些細胞中的一些還會促進腫瘤生長。因此，通過設法操縱它們可以獲得雙重的有益效果，既克服了對健康組織的毒性，又不會對抗腫瘤免疫產(chǎn)生負面影響。

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