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近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Discovery上題為“Parallel genomic alterations of antigen and payload targets mediate polyclonal acquired clinical resistance to sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer”的研究報(bào)告中，來自麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了一種高度侵襲性的乳腺癌如何躲避用于治療這類癌癥的一種強(qiáng)大且有效藥物的攻擊，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助改善療法，最終延長轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的生存期。

三陰性乳腺癌（TNBC）非常難以治療，因?yàn)槠淙鄙俅萍に睾驮屑に氐氖荏w或“錨定位點(diǎn)”以及生長因子HER2，這三種或能被有效的癌癥療法所靶向作用。標(biāo)準(zhǔn)的化療體系往往在治療三陰性乳腺癌上非常有限，而且轉(zhuǎn)移性疾病（即癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到了機(jī)體的其它部位）患者往往預(yù)后較差，且生存期較短。研究者Aditya Bardia博士表示，正如我們此前報(bào)道的那樣，在一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，使用化合物SG（商品名：Trovdely）治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的壽命幾乎是單獨(dú)使用化療患者的兩倍。

SG是抗體-藥物結(jié)合物，其主要由一種靶向租用大部分乳腺癌細(xì)胞表面的Trop2受體的抗體以及一種能殺滅癌細(xì)胞的化合物SN-38（拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑）所組成；而SG能被設(shè)計(jì)成專門尋找乳腺癌細(xì)胞，并能將SN-38作為其毒性“有效負(fù)荷”而發(fā)揮作用。然而，一些轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者要么無法從SG療法中獲益，要么對最初的治療有反應(yīng)，而后就會出現(xiàn)耐藥性疾病。

研究者表示，他們首次在三陰性乳腺癌細(xì)胞基因組中識別出了兩種獨(dú)立的突變，這或許就會使其對三陰性乳腺癌患者所使用的抗體-藥物結(jié)合物產(chǎn)生一定的藥物耐受性。目前研究者正在進(jìn)一步研究來闡明這種獲得性耐藥發(fā)生的分子機(jī)制。在新發(fā)的抗藥性方面，這些研究數(shù)據(jù)支持了此前科學(xué)家們的研究，相關(guān)研究結(jié)果表明，Trop2的完全缺失或許是癌細(xì)胞原發(fā)性耐藥性的重要預(yù)測子，但該研究真正引人注目的部分與患者獲得性耐藥性有關(guān)。

當(dāng)研究人員分析治療前和疾病進(jìn)展后取樣的組織中的基因組特性時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，在一位最初對SG產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)但后來疾病進(jìn)展病死于該病的女性的多個(gè)轉(zhuǎn)移性病灶中，不同的轉(zhuǎn)移性病灶中缺失存在著不同的抗性分子機(jī)制。研究者Ellisen說道，所有的抗性機(jī)制都是由轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的遺傳改變所驅(qū)動(dòng)，而這些變化并不存在于原發(fā)性腫瘤中。值得注意的是，在一組轉(zhuǎn)移病灶中，抗體的Trop2靶點(diǎn)發(fā)生了變化，而在另一組病灶中，細(xì)胞毒性（細(xì)胞殺傷性）的靶點(diǎn)實(shí)際上也發(fā)生了一些變化。

綜上，本文研究首次描述了三陰性乳腺癌細(xì)胞對SG產(chǎn)生活性耐藥性的分子機(jī)制，這些研究發(fā)現(xiàn)對于指導(dǎo)乳腺癌患者的抗體藥物結(jié)合物測序具有潛在的臨床意義和價(jià)值。此外，相關(guān)研究結(jié)果也突出了與SG抗生產(chǎn)生相關(guān)的抗體和有效載荷靶點(diǎn)的平行基因組改變。

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