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目前研究人員并不清楚參與導(dǎo)致惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤表型的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，拓?fù)洚悩?gòu)酶IIB（TOP2B）是一種在DNA中能去卷曲并釋放扭轉(zhuǎn)力的酶類，其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤亞群中會發(fā)生過度表達(dá)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Clinical Cancer Research上題為“TOP2B enzymatic activity on promoters and introns modulates multiple oncogenes in human gliomas”的研究報(bào)告中，來自美國西北大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞多種癌基因調(diào)節(jié)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，這些機(jī)制會促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的整體生長以及對療法耐受性。

相關(guān)研究結(jié)果有望幫助開發(fā)治療這些癌癥的新型個體化療法，這些癌癥是成年人最常見的原發(fā)性腦瘤類型，幾乎無法治愈。神經(jīng)膠質(zhì)瘤與其它癌癥的區(qū)別在于參與不同腫瘤表型的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的精確表觀遺傳學(xué)機(jī)制，但目前研究人員對這些過程仍然知之甚少，尤其是對于成年人群中這些腫瘤的大多數(shù)病例。

此前研究工作表明，一種能讓染色質(zhì)結(jié)構(gòu)去卷曲的酶類—TOP2B在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個小亞群中會發(fā)生過度表達(dá)，這種酶能通過切割的方式讓DNA解旋，從而在這個松弛的過程之后直接將DNA粘貼回去，研究者指出，目前的研究結(jié)果表明，這一過程或會促進(jìn)基因組較遠(yuǎn)區(qū)域之間的相互作用，從而也創(chuàng)造了打開癌基因所需要的的長環(huán)結(jié)構(gòu)。考慮到TOP2B在這些腫瘤亞群中是如何進(jìn)行表達(dá)的，那么在TOP2B升高的腫瘤亞群中，其或許會通過擾亂染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)。

在目前的研究工作中，研究人員利用新型的遺傳測序技術(shù)分析了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和人類膠質(zhì)瘤的樣本，從而識別出了TOP2B在基因組中的位點(diǎn)以及其在哪里會切割DNA。隨后研究人員還進(jìn)行了額外的測序、基因沉默和小鼠異種移植實(shí)驗(yàn)，分析了注射了化療藥物依托泊苷(Etoposide，EPEG)后神經(jīng)膠質(zhì)瘤的表現(xiàn)，該藥物能促進(jìn)TOP2B切割DNA，但不能將其粘貼會基因組中。

研究者將接受注射的細(xì)胞與對照細(xì)胞進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，TOP2B或許存在于膠質(zhì)瘤中常見的兩個公認(rèn)的致癌基因的增強(qiáng)子和啟動子中，即PDGFRA和MYC基因；此外，他們還在這些致癌基因的內(nèi)含子和整體基因中都發(fā)現(xiàn)了TOP2B的存在，這就表明，TOP2B在這些癌癥中表達(dá)的致癌基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著多重作用。本文研究發(fā)現(xiàn)或許是開發(fā)新型個體化療法的第一步，即通過識別哪些癌基因表達(dá)來使得患者從TOP2B抑制性藥物中獲益。下一步研究人員將會繼續(xù)深入研究來理解是否他們能夠預(yù)測哪些患者會因TOP2B抑制劑的治療而獲益。

綜上，本文研究結(jié)果表明，TOP2B的活性在促進(jìn)增殖性表型的神經(jīng)膠質(zhì)瘤亞群的癌基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中或許發(fā)揮了多面性的角色和作用。

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