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核苷（Nucleosides）是一類含有遺傳信息的分子，其能被化學(xué)修飾成為所謂的核苷類似物從而抑制癌細(xì)胞中DNA的生成，從而引發(fā)細(xì)胞死亡；然而酶類SAMHD1的存在能幫助癌癥對(duì)療法產(chǎn)生耐受性。SAMHD1能通過裂解三磷酸化形式來(lái)介導(dǎo)對(duì)抗癌核苷類似物的耐藥性，包括常用于治療白血病的阿糖胞苷（cytarabine）、地西他濱（decitabine）和奈拉濱（nelarabine）；因此，SAMHD1抑制劑或許有望作為一種非常有希望的候選藥物來(lái)使白血病細(xì)胞對(duì)基于核苷類似物的療法變得敏感。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上題為“Differences between intrinsic and acquired nucleoside analogue resistance in acute myeloid leukaemia cells”的研究報(bào)告中，來(lái)自法蘭克福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了癌癥對(duì)核苷類似物耐藥性背后的新型分子機(jī)制。本文研究結(jié)果證實(shí)，CNDAC并不會(huì)抑制SAMHD1，而且也并不會(huì)支持核苷類似物療法。然而，本文研究揭示了對(duì)療法不會(huì)立即產(chǎn)生反應(yīng)的白血病細(xì)胞和隨著時(shí)間推移會(huì)產(chǎn)生耐受性的白血病細(xì)胞之間耐受性機(jī)制的差異；在對(duì)療法不會(huì)立即產(chǎn)生反應(yīng)的細(xì)胞中，耐受性的發(fā)生時(shí)由于高水平的SAMHD1會(huì)讓核苷類似物失活；相比之下，產(chǎn)生耐受性的細(xì)胞包括DCK酶類，其會(huì)參與到核苷類似物的激活過程中。

值得注意的是，對(duì)核苷類似物療法耐受性的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致對(duì)同一DCK酶激活的其它密切相關(guān)的核苷類似物的交叉耐藥，這或許有望未來(lái)幫助研究人員開發(fā)新型抗癌療法。

對(duì)核苷類似物的耐受性似乎與對(duì)其它療法的交叉耐受性無(wú)關(guān)，這意味著目前其有希望為那些在一線療法中停止發(fā)揮作用的患者提供額外的治療選擇。綜上，本文研究結(jié)果表明，對(duì)CNDAC和相關(guān)核苷類似物的內(nèi)在和獲得性耐受性或許是由不同的機(jī)制所驅(qū)動(dòng)的；SAMHD1/ DCK基質(zhì)和非基質(zhì)之間缺乏交叉耐藥性或能為療法失敗后新一代療法的開發(fā)提供新的思路和見解。

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