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肝癌是世界第六大最常見的癌癥，也是全球第三大癌癥相關(guān)死亡的原因，盡管分子靶向性療法最初的治療效果較好，但腫瘤往往容易產(chǎn)生藥物耐受性，這對(duì)于藥物索拉非尼也不例外，而且現(xiàn)有的治療方案非常有限；藥物聯(lián)合治療或許是一種能擴(kuò)大癌癥治療的策略，其能減少獨(dú)立治療中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)的耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)當(dāng)前藥物及其組合進(jìn)行系統(tǒng)性的檢測(cè)或許是一種極具吸引力的策略，其能對(duì)獲批藥物重新定向并識(shí)別出最佳的可操作的療法選擇。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Research上題為“A Combinatorial CRISPR–Cas9 Screen Identifies Ifenprodil as an Adjunct to Sorafenib for Liver Cancer Treatment”的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)香港大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們成功地重新利用了一種獲批的藥物艾芬地爾（ifenprodil，一種血管舒張藥）聯(lián)合FDA獲批的胰腺藥物索拉非尼（sorafenib）來(lái)治療肝細(xì)胞癌（HCC），該項(xiàng)研究利用了研究人員所開發(fā)的CombiGEM-CRISPR v2.0篩選平臺(tái)，其能加快科學(xué)家們?cè)诙喾N可能的藥物組合中進(jìn)行搜索，并抑制基因組中的可藥用靶點(diǎn)從而來(lái)實(shí)現(xiàn)治療肝細(xì)胞癌的目的。

利用名為CombiGEM-CRISPR v2.0的篩選平臺(tái)來(lái)產(chǎn)生可復(fù)用的基因敲除，本文研究就描述了細(xì)胞池中雙基因敲除后癌細(xì)胞的生存情況，這些細(xì)胞能與指明其所攜帶的基因改變類型的條形碼相關(guān)聯(lián)。與需要處理多個(gè)獨(dú)立多孔的傳統(tǒng)藥物篩選陣列相比，該平臺(tái)僅需要一個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)設(shè)置，因?yàn)橄嗤�培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的大量細(xì)胞所攜帶的DNA條形碼的數(shù)量能通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。通過(guò)篩選基因及其組合（其命中率能直接轉(zhuǎn)化為使用現(xiàn)有藥物的新型組合），非傳統(tǒng)藥物和藥物組合就能被成功發(fā)現(xiàn)并用于治療癌癥。

通過(guò)組合的CRISPR-Cas9篩選技術(shù)重點(diǎn)對(duì)肝細(xì)胞癌癌癥干細(xì)胞中表達(dá)處于上調(diào)的一組可藥用靶點(diǎn)進(jìn)行研究，研究人員識(shí)別出了兩個(gè)組合，其擁有一種相同的靶點(diǎn)NMDAR1，而其配對(duì)的靶點(diǎn)是兩種名為FLT4和FGFR3的激酶，其相對(duì)應(yīng)的藥物抑制劑都是一線的索拉菲尼。具體而言，對(duì)所識(shí)別出的基因組合進(jìn)行遺傳性地剔除或能抑制肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)和自我更新能力；基于癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員還揭示了肝細(xì)胞癌中NMDAR1的臨床意義，即機(jī)體中NMDAR1表達(dá)水平較低的肝細(xì)胞癌患者往往表現(xiàn)出了較高的生存結(jié)果。

研究人員還揭示了相對(duì)應(yīng)的藥物組合的增強(qiáng)抑制性藥性及其背后的分子機(jī)制，艾芬地爾和索拉非尼的聯(lián)合或能明顯減少多種肝細(xì)胞癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)及干性。此外研究者還發(fā)現(xiàn)，未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)的上調(diào)、細(xì)胞周期停滯的觸發(fā)以及WNT信號(hào)和干性相關(guān)的基因表達(dá)的下調(diào)或許都是該藥物組合增強(qiáng)效果出現(xiàn)的原因。艾芬地爾在包括日本和法國(guó)等國(guó)家中被用作血管擴(kuò)張劑，其在人類中具有已知的安全使用歷史；與一線藥物索拉非尼相結(jié)合，研究人員成功證明了這種組合性藥物策略或能潛在地抑制肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)和自我更新能力。

綜上，本文研究中，研究人員成功識(shí)別出并驗(yàn)證了一種有望治療肝細(xì)胞癌患者的潛在藥物組合，其或能幫助拯救或延長(zhǎng)患者的壽命。

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