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癌癥是由快速生長且形狀異常的細胞所組成的，其能夠滲透并破壞健康組織，并能游走到機體的其它部位中同時形成更多的腫瘤組織，部分原因是其快速和侵入性的特征，腫瘤的形成往往是由名為癌基因的基因所驅(qū)動的，這些基因通常主要參與了細胞生長、增殖和死亡的正常過程，但其也會發(fā)生突變并高水平表達，從而就能驅(qū)動癌細胞的增殖。

表皮生長因子受體（EGFR）在人類癌癥中會經(jīng)常發(fā)生突變，其是一種非常重要的治療性靶點；EGFR抑制劑往往能成功治療肺癌，其中細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的突變會激活受體的表達；但該抑制劑卻不能有效治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM），因為GBM中的突變僅發(fā)生在細胞外區(qū)域。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias” 的研究報告中，來自耶魯大學醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究揭示了一種反復出現(xiàn)的癌癥相關(guān)腫瘤突變在GBM中的重要作用，GBM是一種最常見且最惡性的人類腦瘤。

盡管EGFR突變僅會發(fā)生在大約24%的GBM病例中，但利用EGFR抑制劑的療法并不能有效治療這類癌癥；本文研究中，研究者表示，在GBM中發(fā)生的最常見的細胞外突變會使得EGFR無法區(qū)分能對其進行正常激活的7個不同的生長因子。當一個生長因子的結(jié)合導致兩個受體聚集形成二聚體時，EGFR就會被激活。不同的生長因子通常會以不同的機構(gòu)和激活動力學來穩(wěn)定EGFR二聚體，其會以不同的信號指定或偏離細胞結(jié)果。即一些會停止細胞生長，另一些（包括名為表皮生長因子（EGF）的蛋白）則會促進細胞生長。研究人員發(fā)現(xiàn)，在GBM中所看到的突變EGFRs能對該受體的所有7個不同的配體產(chǎn)生反應，就像其是EGF一樣，從而就能誘導二聚體類型出現(xiàn)，并發(fā)送信號來促進細胞增殖。

研究者們最初認為這些突變僅會激活EGF受體，就像在肺癌中觀察到的突變一樣，但本文研究結(jié)果表明，其或許能改變受體所給予的信號類型；本文研究結(jié)果也提供了新的見解揭示了EGF受體如何將一種能激活生長因子的受體與另一種受體有效區(qū)分開來，而有了這些突變，這種區(qū)分的能力或許就會喪失。GBM突變會降低EGFR區(qū)分EGF和上皮調(diào)節(jié)蛋白(EREG，epiregulin)的能力，EREG是另外一種能在細胞實驗中與EGF受體結(jié)合的生長因子；這種突變或會使得EGFR形成強大的二聚體從而對EREG和其它低親和力的配體產(chǎn)生反應。而文章中，研究人員利用X射線晶體學技術(shù)揭示了兩種GBM突變?nèi)绾胃淖兪荏w激活的過程，以便EREG能驅(qū)動與EGF通常所見的相同類型的信號二聚體。

基于這些研究發(fā)現(xiàn)，研究者揭示了EGFR所改變的配體辨別能力在多形性膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生過程中的重要作用，這對于GBM和其它類型癌癥的治療或許具有重要的意義。此外本文研究還展示細胞工作、溶液生物物理學和晶體學的良好結(jié)合，證明了一個氨基酸側(cè)鏈的微小改變?nèi)绾胃淖兩�物學的方向。

綜上，本文研究揭示了被EGFR所改變的配體辨別在GBM發(fā)生中的重要作用，這對于后期開發(fā)潛在的新型治療性措施具有非常重要的意義。

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