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卡介苗作為一種結核病疫苗研制出來，但目前已被發(fā)現(xiàn)對包括病毒感染在內的多種異源感染具有非特異性保護作用，已有研究證實，卡介苗可以降低RSV、HSV、HPV和其他病毒的感染率。由于這種異體保護作用，卡介苗還被用于實體器官惡性腫瘤的治療。這種卡介苗介導的異源保護現(xiàn)象被稱為"訓練免疫"，因為在接種卡介苗后，骨髓細胞被重新編程或訓練到一個改變的免疫設定值，以應對隨后的病原體挑戰(zhàn)。盡管卡介苗具有廣泛保護的潛力，但卡介苗介導的訓練免疫水平能否得到優(yōu)化還未有研究報道。

近日，在Nat Commun發(fā)表的一篇題為"Re-engineered BCG overexpressing cyclic di-AMP augments trained immunity and exhibits improved efficacy against bladder cancer"的學術論文中，研究人員研究了重組的卡介苗是否能增強訓練免疫。

在該項研究中，研究人員生產(chǎn)了一種重組卡介苗（BCG），它可以釋放高水平的環(huán)二AMP (c-di-AMP)。環(huán)二AMP是一種被干擾素基因刺激因子(STING)識別的病原體相關分子模式（PAMP），并構建了過表達環(huán)二AMP(以下簡稱BCG-disA-OE)的重組BCG與野生型BCG (BCG-WT)。研究人員比較分析了BCG-disa-OE與BCG-WT訓練后的免疫誘導潛力，評估了它們在人單核細胞來源的巨噬細胞(HMDMs)、小鼠骨髓來源的巨噬細胞(BMDM)、樹突狀細胞(BMDC)和巨噬細胞細胞系(J774.1)中誘導細胞因子表達的能力。研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細胞和巨噬細胞系中，BCG-disa-OE比BCG-WT引起更大的促炎細胞因子反應。

為了研究巨噬細胞的極化作用，他們使用流式細胞儀監(jiān)測小鼠和人類原代巨噬細胞暴露于BCG-disA-OE或BCG-WT 24小時后的表型變化。結果表明，與BCG-WT相比，BCG-disA-OE引起了更為強烈的促炎極化作用，具體表現(xiàn)為抗原提成能力(MHC類II表達)和TNF-α表達增加，以及表達IL-10的免疫抑制巨噬細胞的收縮。此外，研究評估了暴露于不同BCG菌株后的HMDMs的吞噬性能，發(fā)現(xiàn)與BCG- WT相比，暴露于BCG-disA-OE的巨噬細胞更具吞噬性。最后，研究表明，重組BCG表達高水平的環(huán)二AMP顯著提高了人和小鼠原代細胞中多個參數(shù)的訓練免疫水平。在膀胱癌模型中，研究顯示重組BCG可誘導訓練免疫和功能改善。

這些結果表明，通過修飾BCG表達更高水平的PAMP關鍵分子，可以提高訓練免疫水平和抗腫瘤療效。

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