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自然殺傷(NK)細胞在腫瘤免疫監(jiān)測中發(fā)揮著關鍵作用，因為它們能夠識別和殺死血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，包括控制轉移疾病，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多NK細胞的激活和抑制配體，但這些并不能完全解釋腫瘤細胞對NK細胞介導的活性敏感或抵抗的機制。最近，“雙細胞類型”(TCT)CRISPR-Cas9篩選已被用于模擬腫瘤的突變多樣性，以確定調節(jié)NK細胞或T細胞介導的抗腫瘤活性的新機制。

近日，加州大學圣地亞哥分校的研究者們在nature communications雜志上發(fā)表了題為“CHMP2A regulates tumor sensitivity to natural killer cell-mediated cytotoxicity”的文章，該研究闡明了腫瘤免疫通過EVS分泌逃逸的機制，并確定抑制CHMP2A和相關靶點是改善NK細胞介導的免疫治療的機會。

自然殺傷(NK)細胞可以介導多種癌癥類型的殺傷，但腫瘤細胞可以發(fā)展抵抗機制來逃避NK細胞介導的殺傷。研究者使用“雙細胞型”全基因組CRISPR-Cas9篩選系統(tǒng)來發(fā)現(xiàn)人類膠質母細胞瘤干細胞(GSC)對腫瘤敏感性和對NK細胞介導的細胞毒的抵抗力的關鍵調節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，CHMP2A是GSC抵抗NK細胞介導的細胞毒作用的調節(jié)因子， 隨后在頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)模型中證實了這些發(fā)現(xiàn)，CHMP2A的缺失激活了腫瘤細胞中的NF-κB，從而介導了趨化因子分泌的增加，促進了NK細胞向腫瘤細胞的遷移。

在HNSCC模型中，研究者證明CHMP2A通過分泌表達MICA/B和TRAIL的細胞外小泡(EV)來介導腫瘤對NK細胞的抵抗。這些分泌的配體可誘導NK細胞的凋亡，從而抑制其抗腫瘤活性。為了證實這些體外研究，研究者證明了在異種移植免疫缺陷小鼠模型中，CAL27 HNSCC細胞中CHMP2A的缺失導致NK細胞介導的殺傷增加。

綜上，研究者使用TCT CRISPR篩查發(fā)現(xiàn)了調節(jié)腫瘤對NK細胞敏感性的關鍵基因，這項研究解釋了GBM和HNSCC對NK細胞介導的殺傷產(chǎn)生抵抗的機制。CHMP2A和腫瘤分泌的EVS可以誘導NK細胞的凋亡，從而限制了它們的細胞毒潛力，評價CHMP2A在患者體內的表達和腫瘤分泌EV的特征可能解釋免疫逃逸的一些機制，并加速針對這些免疫抑制過程的新藥的開發(fā)。

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