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免疫療法在預(yù)防和治療癌癥方面取得了顯著進(jìn)展，然而對于像黑色素瘤和胰腺癌這些惡性腫瘤來說，治療效果仍不理想。部分原因是由于這些腫瘤具有高度異質(zhì)性的腫瘤微環(huán)境，再加上血管功能紊亂，限制了氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送，從而導(dǎo)致了因缺氧和營養(yǎng)不足帶來的壓力。

腫瘤微環(huán)境（TME）是一個由多種惡性細(xì)胞、未轉(zhuǎn)化的基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成的多樣化生態(tài)系統(tǒng)。在基質(zhì)細(xì)胞中，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是腫瘤微環(huán)境中最活躍且功能最重要的組成部分，它們構(gòu)成了一個獨(dú)特和異質(zhì)的群體，負(fù)責(zé)產(chǎn)生關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)膠原蛋白、促進(jìn)新血管形成，以及幫助組織修復(fù)。同時，它們還分泌大量的細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和外泌體，以進(jìn)一步支持腫瘤的進(jìn)展和調(diào)節(jié)治療反應(yīng)。因此，更好地理解成纖維細(xì)胞在腫瘤發(fā)展過程中的作用及其變化的潛在機(jī)制對于開發(fā)有效的治療方法至關(guān)重要。

2022年6月2日，美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：A stromal Integrated Stress Response activates perivascular cancer-associated fibroblasts to drive angiogenesis and tumour progression 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤中高表達(dá)的應(yīng)激蛋白 ATF4 能夠通過成纖維細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長，而在成纖維細(xì)胞中敲除 ATF4，能夠顯著抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長，延長癌癥小鼠模型的生存期，且沒有明顯副作用。這提示了成纖維細(xì)胞中的應(yīng)激蛋白ATF4可能是癌癥治療的良好靶點(diǎn)。 

綜合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）是一種進(jìn)化上保守的機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞對來自腫瘤微環(huán)境壓力的適應(yīng)。其中，激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）是線粒體應(yīng)激調(diào)控的關(guān)鍵基因，參與抗氧化反應(yīng)、自噬、氨基酸生物合成和轉(zhuǎn)運(yùn)的基因轉(zhuǎn)錄。ATF4 在細(xì)胞中產(chǎn)生，是廣泛應(yīng)激（如缺氧或營養(yǎng)不足）反應(yīng)的一部分。它作為數(shù)百個基因活動的總開關(guān)，幫助細(xì)胞在各種壓力下生存。該團(tuán)隊(duì)此前的研究顯示，許多類型的腫瘤都依賴于與 ATF4 相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)來生存，但它們的快速生長也為自己創(chuàng)造了嚴(yán)重壓力。

為了測試宿主 ATF4 對腫瘤生長的影響，研究人員建立了他莫昔芬誘導(dǎo)型全身敲除 ATF4 基因的工程化小鼠。 他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤開始生長之前甚至之后敲除 ATF4 基因，腫瘤的生長及其擴(kuò)散到遠(yuǎn)端器官的能力就會大大降低。 然后，研究人員使用了單細(xì)胞 RNA 測序來檢測 ATF4 缺失對腫瘤中所有類型細(xì)胞的影響，從而觀察到對癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生了巨大的影響。許多類型的腫瘤會吸收附近的成纖維細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)化為支持腫瘤發(fā)展的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）。然而，他們觀察到，在缺乏 ATF4 的小鼠中，CAF 的激活生物標(biāo)志物出現(xiàn)缺陷，I 型膠原蛋白的表達(dá)和生物合成，以及關(guān)鍵促血管生成細(xì)胞因子的分泌顯著降低，從而導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞死亡。 因此，全身缺乏 ATF4 基因顯著延緩了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。

隨后，研究人員只在成纖維細(xì)胞中刪除了 ATF4。他們觀察到腫瘤延緩的效果幾乎與全身敲除 ATF4 的小鼠效果一樣顯著。當(dāng)研究人員將含有 ATF4 的正常成纖維細(xì)胞引入到 ATF4 缺失的小鼠中時，腫瘤生長放緩的效果在很大程度上被逆轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)表明 ATF4 對腫瘤的支持作用在很大程度上是由癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在人類胰腺癌和黑色素瘤患者來源的腫瘤組織中，ATF4 活性標(biāo)志物與 I 型膠原蛋白生成標(biāo)志物之間存在顯著的正相關(guān)；而在黑色素瘤病例中， I 型膠原蛋白分泌水平與生存率之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。 這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了 ATF4 基因是癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的功能、腫瘤惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

研究團(tuán)隊(duì)還在成年小鼠中刪除 ATF4 基因以測試靶向該基因的副作用。他們發(fā)現(xiàn)，ATF4 的敲除對動物具有良好的耐受性，僅導(dǎo)致其體重輕微和短暫的減輕，并且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的病理異常。 

綜上，成纖維細(xì)胞中的應(yīng)激蛋白ATF4可能是癌癥治療的良好靶點(diǎn)，抑制 ATF4 的藥物不僅會在阻斷它對腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用，還會在阻斷其對癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的促進(jìn)作用，這對于腫瘤來說就是雙重打擊。