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癌癥已經(jīng)成為威脅我國健康發(fā)展的首要致死性疾病，男性和女性在非生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生和死亡中存在顯著的性別偏倚現(xiàn)象，然而背后的免疫學(xué)機(jī)制仍不明晰，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與高度異質(zhì)的腫瘤免疫微環(huán)境密不可分，闡明雄性腫瘤免疫逃逸發(fā)生的機(jī)制，將為腫瘤性別差異提供新觀點，同時為優(yōu)化臨床癌癥免疫治療提供新的策略。

上海交通大學(xué)藥學(xué)院鄧劉福教授團(tuán)隊在國際著名期刊Immunity發(fā)表了題為Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs drive sex differences in antitumor immunity的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤浸潤性CD8+ T細(xì)胞干性維持能力是調(diào)控腫瘤免疫性別差異的關(guān)鍵因素，而內(nèi)在的雄激素受體（Androgen receptor，AR）信號通路顯著抑制干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞亞群的維持。該研究為理解腫瘤性別差異提出了新的理論解釋，為再認(rèn)識內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控腫瘤免疫應(yīng)答呈現(xiàn)了新的視角，同時為靶向AR信號通路通過重編程CD8+ T細(xì)胞干性增強(qiáng)腫瘤免疫治療提供了科學(xué)依據(jù)。

課題組前期研究揭示了內(nèi)源性cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING通路通過維持CD8+ T細(xì)胞干性以促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用機(jī)制，證明了STING通路的激活可以顯著提高人源CAR-T細(xì)胞治療的效果，為臨床T細(xì)胞治療的優(yōu)化提供了新的策略和依據(jù)，相關(guān)研究成果已發(fā)表在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際著名期刊Science Translational Medicine（2020）。在此期間，課題組發(fā)現(xiàn)，男性的雄激素居然為干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞精心編織了“囚籠”，限制了干細(xì)胞樣的CD8+ T維持,“助紂為虐”促進(jìn)腫瘤發(fā)生免疫逃逸，這為腫瘤發(fā)生發(fā)展的性別偏倚現(xiàn)象提供了新的理論解釋，也對內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控腫瘤免疫應(yīng)答有了新的認(rèn)識。

研究團(tuán)隊為了探究腫瘤性別差異的發(fā)生機(jī)制，首先使用雌性、雄性野生型小鼠構(gòu)建了皮下腫瘤模型和二乙基亞硝胺誘導(dǎo)肝癌模型，證明了腫瘤發(fā)生發(fā)展具有雌雄偏倚性，即雄性小鼠腫瘤進(jìn)展更加惡性。在進(jìn)一步研究荷瘤小鼠的免疫應(yīng)答反應(yīng)時，團(tuán)隊通過使用天然免疫系統(tǒng)重要調(diào)節(jié)通路的基因敲除小鼠及T細(xì)胞刪除實驗，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的性別差異依賴于CD8+ T細(xì)胞。接著，在荷瘤小鼠T細(xì)胞治療性過繼回輸實驗中，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)雌性CD8+ T細(xì)胞展現(xiàn)出T細(xì)胞回輸治療的強(qiáng)大潛力，相比于雄性來源的CD8+ T細(xì)胞，其更能顯著抑制腫瘤進(jìn)展，這進(jìn)一步表明CD8+ T細(xì)胞是介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展性別差異的關(guān)鍵因素。

考慮到CD8+ T細(xì)胞在腫瘤免疫循環(huán)及免疫治療中的關(guān)鍵性地位，CD8+ T細(xì)胞的性別差異引起了作者團(tuán)隊極大的興趣。隨后，團(tuán)隊深入評價了腫瘤浸潤性CD8+ T細(xì)胞的效應(yīng)分子分泌能力和增殖潛力，發(fā)現(xiàn)雄性CD8+ T細(xì)胞處于“疲勞應(yīng)戰(zhàn)”狀態(tài)。為了進(jìn)一步描述腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的耗竭情況，作者團(tuán)隊檢測了T細(xì)胞表面抑制性受體分子（PD-1、TIM-3），以及干性維持相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子TCF-1和表面分子SLAMF6的表達(dá)水平，同時也使用了染色質(zhì)開放測序手段進(jìn)行深入分析，明確了腫瘤微環(huán)境內(nèi)CD8+ T細(xì)胞分化存在性別差異，雄性CD8+ T細(xì)胞耗竭程度更深，而雌性CD8+ T細(xì)胞的干性維持能力更強(qiáng)，并在臨床惡性腫瘤患者單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)中對該發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了驗證。

男性、女性存在諸多差異，包括性激素及生活方式等，何種性別因素調(diào)控了CD8+ T細(xì)胞的分化特性呢？雄激素，是男女性別特征發(fā)育的主要調(diào)控因素，也影響著腸道微生物及免疫系統(tǒng)反應(yīng)的性別差異，諸如新冠病毒在人群中的性別分布以及自身免疫性疾病發(fā)生的性別偏倚等，其被廣泛認(rèn)知具有免疫抑制作用，然而在腫瘤免疫中的發(fā)揮怎樣的作用尚不明晰。作者團(tuán)隊通過小鼠腫瘤模型的單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)AR和CD8+ T細(xì)胞分化具有相關(guān)性，進(jìn)而借助CD8+ T細(xì)胞體外實驗和小鼠CD8+ T細(xì)胞體內(nèi)回輸模型，闡明了AR信號通路對CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)功能和干性維持的抑制作用；同時，在臨床男性結(jié)直腸癌患者樣本中，也觀察到CD8+ T細(xì)胞耗竭與AR信號通路活性的正相關(guān)性，揭示了AR信號通路介導(dǎo)雄性腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制。

雄激素，素來被冠以男性力量之源，卻也為CD8+ T細(xì)胞套上了沉重的“枷鎖”，這不得不引起科研者對其重新審視。如果打破其對CD8+ T細(xì)胞的“禁錮”，是否可以再度激發(fā)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤能力呢？為此，基于前期發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊進(jìn)一步將雄激素剝奪手術(shù)與免疫檢查點抑制劑進(jìn)行聯(lián)合，以期探討AR在免疫治療中的轉(zhuǎn)化效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雄激素水平的降低可協(xié)同增強(qiáng)免疫療法的治療效果，這為免疫治療的優(yōu)化提供了新的啟發(fā)。值得一提的是，同期Nature和Science immunology也相繼發(fā)文，共同揭示了AR信號通路活性與腫瘤浸潤性CD8+ T細(xì)胞的相關(guān)性，奠定了AR信號通路在腫瘤免疫中的重要地位。當(dāng)下，AR受體信號通路阻斷劑在前列腺癌中廣泛應(yīng)用，該研究為相關(guān)藥物在其他癌腫中的推廣應(yīng)用提供了堅實的理論依據(jù)，通過干預(yù)AR信號通路實現(xiàn)干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞的重編程，成為新藥開發(fā)的重要思路。

綜上所述，該研究揭示了腫瘤性別差異的免疫調(diào)節(jié)新機(jī)制，闡明了干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞分化存在性別差異，發(fā)現(xiàn)了雄激素參與調(diào)控腫瘤免疫逃逸的新途徑，明確了內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的內(nèi)在聯(lián)系，為靶向AR信號通路增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果提供了新的方向。

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