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轉(zhuǎn)移的發(fā)生是導(dǎo)致乳腺癌患者治療失敗和死亡的主要原因，腫瘤轉(zhuǎn)移極其復(fù)雜，不僅需要腫瘤細胞進化出更強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，還需要誘導(dǎo)良好的微環(huán)境來促進腫瘤細胞的定植和生長。越來越多的證據(jù)表明，轉(zhuǎn)移的生態(tài)位是腫瘤細胞從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移到遠端區(qū)域所必需的。轉(zhuǎn)移的生態(tài)位的特征是血管生成、淋巴管生成、炎癥、血管通透性、免疫抑制、器官排斥和重新編程。血管生成對于建立轉(zhuǎn)移性微環(huán)境，進而促進腫瘤細胞外滲、內(nèi)滲、存活、增殖和轉(zhuǎn)移生長至關(guān)重要。然而，在轉(zhuǎn)移的生態(tài)位形成過程中調(diào)節(jié)這一過程的潛在機制仍然知之甚少，因此需要闡明。

近日，來自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所和醫(yī)院的研究者們在Theranostics雜志上發(fā)表了題為“Exosomal EPHA2 derived from highly metastatic breast cancer cells promotes angiogenesis by activating the AMPK signaling pathway through Ephrin A1-EPHA2 forward signaling”的文章，該研究的發(fā)現(xiàn)確定了一種新的機制，即胞外EphA2介導(dǎo)的細胞間通訊從乳腺癌細胞到腫瘤微環(huán)境中的內(nèi)皮細胞，從而刺激血管生成和轉(zhuǎn)移，靶向外泌體EphA2-AMPK信號通路可能成為乳腺癌治療的一種潛在策略。

研究者首先從高轉(zhuǎn)移潛能(HM)和低轉(zhuǎn)移潛能(LM)的乳腺癌細胞中分離出外泌體，通過體外試管形成實驗、創(chuàng)面愈合實驗、大鼠動脈環(huán)萌發(fā)實驗和體內(nèi)Matrigel Plug實驗評價這些外切體的促血管生成作用。隨后，通過RNA測序、shRNA介導(dǎo)的基因敲除、不同EphA2突變體的過表達以及小分子抑制劑等方法分析外體EphA2的促血管生成作用及其可能的下游機制。最后，用表達不同水平EphA2的腫瘤細胞模擬體內(nèi)腫瘤細胞分泌外切體建立移植瘤模型，并利用IVIS光譜成像系統(tǒng)和CT監(jiān)測腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移情況。

EphA2富含HM來源的外泌體，具有促血管生成作用，外泌體EphA2可以從HM乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細胞。在本研究中，研究者證明了HM乳腺癌細胞產(chǎn)生的外泌體可以促進血管生成和轉(zhuǎn)移。此外，它還能在體外刺激內(nèi)皮細胞的遷移和成管能力，在體內(nèi)促進血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。從機制上講，外泌體EphA2通過配體EPhin A1依賴的典型正向信號通路激活A(yù)MPK信號，抑制AMPK信號會削弱外泌體EphA2介導(dǎo)的促血管生成作用。

綜上所述，本研究結(jié)果證實了富含EphA2的外泌體在促進乳腺癌血管生成和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，從HM乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細胞的外泌體EphA2通過依賴于配體EPhin A1的正向通路激活A(yù)MPK信號，從而實現(xiàn)促血管生成的作用。因此，外泌體中高水平的EphA2與癌癥進展有關(guān)，也是乳腺癌預(yù)后不良和進展的一個潛在的有效生物標志物，而靶向EphA2-AMPK信號通路可能成為乳腺癌治療的潛在策略。

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