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| STTT：靶向表觀調(diào)控因子克服腫瘤的耐藥性 | ||||||||||||||||||||||
| [ 來(lái)源：轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò) 發(fā)布日期：2023-03-09 10:02:35 責(zé)任編輯： 瀏覽次 ] | ||||||||||||||||||||||
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近日，鄭州大學(xué)余斌教授課題組在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Targeting epigenetic regulators to overcome drug resistance in cancers 的綜述文章。該綜述論文總結(jié)了表觀遺傳調(diào)控（包括DNA甲基化、非編碼RNA、組蛋白乙酰化和組蛋白甲基化）與腫瘤耐藥性的關(guān)系，同時(shí)也對(duì)組蛋白去甲基化酶家族的分類與功能進(jìn)行了總結(jié)，并詳細(xì)描述了組蛋白去甲基化酶在癌癥耐藥中的調(diào)控機(jī)制以及克服腫瘤耐藥的治療策略。
耐藥性的產(chǎn)生與癌癥復(fù)發(fā)和不良預(yù)后密切相關(guān)，是癌癥治療失敗的主要原因之一。腫瘤耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括靶標(biāo)突變，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。表觀遺傳修飾對(duì)調(diào)控腫瘤耐藥也至關(guān)重要，通過(guò)表觀遺傳學(xué)變化，特別是組蛋白或基因組DNA的異常修飾，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生顯著的耐藥性，因此，靶向表觀遺傳學(xué)修飾是克服腫瘤耐藥的有效策略。在表觀遺傳學(xué)中，DNA和組蛋白的修飾不僅影響轉(zhuǎn)錄因子的功能，還與其他表觀遺傳修飾如染色質(zhì)重塑和非編碼RNA緊密聯(lián)系，共同調(diào)節(jié)腫瘤過(guò)程。DNA甲基化水平由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和DNA去甲基化酶共同維持，通過(guò)Notch信號(hào)通路和Wnt/β-catenin信號(hào)通路影響細(xì)胞增殖、凋亡、干性、和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而調(diào)節(jié)耐藥性。 非編碼RNA能夠作為致癌基因或抑癌基因發(fā)揮雙重作用，它們可以與DNA、RNA和蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，參與各種細(xì)胞活動(dòng)并調(diào)節(jié)腫瘤耐藥性。組蛋白共價(jià)修飾主要包括乙酰化和甲基化，分別由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙�；�，組蛋白去甲基化酶和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶調(diào)控。大部分乙酰轉(zhuǎn)移酶和去乙�；缚梢酝ㄟ^(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和MEK/ERK信號(hào)通路影響細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移和侵襲，從而促進(jìn)耐藥性的產(chǎn)生。此外，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的異常表達(dá)也是腫瘤耐藥的重要原因，通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)和多種信號(hào)通路發(fā)揮作用。 在組蛋白甲基化和去甲基化的動(dòng)態(tài)調(diào)控過(guò)程中，組蛋白去甲基化酶受到了廣泛關(guān)注。作為腫瘤耐藥的重要調(diào)控因子，組蛋白去甲基化酶主要有三個(gè)家族：賴氨酸特異性去甲基化酶（LSD）家族、含Jmj C結(jié)構(gòu)域的JMJD家族和組蛋白精氨酸去甲基化酶。通過(guò)作用于不同的甲基化位點(diǎn)，組蛋白去甲基化酶可促進(jìn)或抑制基因轉(zhuǎn)錄的雙重作用。通常來(lái)說(shuō)，組蛋白去甲基化酶可以調(diào)節(jié)Sox9、CDC6、p53等基因的轉(zhuǎn)錄、促進(jìn)細(xì)胞自噬和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、促進(jìn)細(xì)胞干性、調(diào)控細(xì)胞周期、減少細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞代謝過(guò)程，并可通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin、ERK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR等信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，使用組蛋白去甲基化酶抑制劑或其他靶向組蛋白去甲基化的其他策略如使用小干擾RNA可以有效抑制耐藥性的產(chǎn)生。 表觀遺傳學(xué)在腫瘤耐藥中的調(diào)控機(jī)制能夠?yàn)閭�(gè)性化的癌癥治療提供分子基礎(chǔ)。但值得注意的是，一些調(diào)控因子包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1、DNA去甲基化酶TET1和TET2、HAT p300和組蛋白去甲基化酶KDM5C等在腫瘤耐藥性中起到雙刃劍的作用。因此，需要進(jìn)一步闡明它們?cè)诓煌┌Y中的具體作用，以實(shí)現(xiàn)腫瘤耐藥精準(zhǔn)調(diào)控，且不同表觀遺傳調(diào)控因子之間的相互作用可以共同調(diào)控腫瘤的發(fā)展。因此，多靶點(diǎn)抑制劑，不同靶點(diǎn)的抑制劑的聯(lián)合使用，可能會(huì)發(fā)揮更好的逆轉(zhuǎn)耐藥性的效果。 總之，表觀遺傳調(diào)控在腫瘤耐藥中至關(guān)重要，靶向表觀遺傳學(xué)在克服腫瘤耐藥方面具有很大的應(yīng)用前景和研究?jī)r(jià)值。 鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標(biāo)記有誤，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除。 | ||||||||||||||||||||||
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