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2024年4月3日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Advances上題為“Recurrent mutations in tumor suppressor FBXW7 bypass Wnt/β-catenin addiction in cancer”的研究報告中，來自杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了部分胰腺癌和結(jié)直腸癌患者對Wnt抑制劑沒有反應(yīng)，相關(guān)研究結(jié)果不僅能提供一種新型癌癥療法靶點(diǎn)，還能提供一種潛在的篩選工具幫助識別能新型療法中獲益的患者。

當(dāng)一種突變設(shè)定了能控制細(xì)胞生長的關(guān)鍵生物學(xué)通路（Wnt）時，許多胃腸道癌癥就會失控地生長，在超過80%的結(jié)直腸癌和一些胰腺癌中，Wnt信號通路常常會以上述方式被攔截，從而就會驅(qū)動腫瘤瘋狂生長。對于這類患者而言，阻斷Wnt通路的藥物（稱之為Wnt抑制劑）或許就能帶來很大前景，但患者或許存在一定的耐藥性，當(dāng)藥物無法有效減緩腫瘤生長時，理解這種耐藥性背后的分子機(jī)制對于開發(fā)個體化新型療法或許就至關(guān)重要。

通過重點(diǎn)關(guān)注攜帶過度活躍的Wnt信號通路的結(jié)直腸癌和胰腺癌，研究人員利用Wnt抑制劑藥物ETC-159進(jìn)行研究從而評估癌細(xì)胞的反應(yīng)性，其療效已經(jīng)在臨床前模型中建立了起來。通過分析反應(yīng)性和非反應(yīng)性腫瘤的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了另外一種名為FBXW7的基因的第二種突變，其能促使癌細(xì)胞對阻斷Wnt信號的藥物產(chǎn)生頑固的耐藥性。FBXW7突變會發(fā)生在大約15%的結(jié)直腸癌患者中，其突變會改變癌癥的個性，于是研究人員不再重點(diǎn)關(guān)注Wnt通路，這種藥物也不會再發(fā)揮相應(yīng)的作用。 

檢測腫瘤中的FBXW7遺傳突變或能使得很多患者免于接受無效的治療，這或許不僅使其能成為潛在的生物標(biāo)志物，還能作為開發(fā)新型癌癥療法的靶點(diǎn)。靶向作用FBXW7突變所激活的后背通路，從而來克服藥物耐受性。

通過鎖定更為精確的治療性靶點(diǎn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或許就能促使個體化療法的前景更接近現(xiàn)實(shí)，除了發(fā)現(xiàn)FBXW7外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些Wnt抑制劑耐藥性腫瘤會對實(shí)驗(yàn)性藥物dinaciclib變得易感，下一步他們將會深入調(diào)查dinaciclib單獨(dú)使用以及與其它制劑聯(lián)合使用在治療這些癌癥中的療效。研究人員的最終目標(biāo)是通過靶向作用FBXW7突變所釋放的替代癌癥通路，來幫助攜帶完全耐藥性腫瘤患者的治療，他們希望能將相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為更有針對性且更有效的治療性策略。

綜上，本文研究結(jié)果表明，深入理解癌細(xì)胞對抗Wnt/β-連環(huán)蛋白療法的原發(fā)性耐藥性或許有望選擇更多合適的患者及使用基于機(jī)制的可替代療法。

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