|
胰島素抵抗和脂肪肝是糖尿病和心臟病的主要危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)、巴西、澳大利亞和文萊的研究人員發(fā)現(xiàn)一種小的化學(xué)變化---改變兩個(gè)氫原子的位置---使得健康的小鼠和具有胰島素抵抗性和脂肪肝的小鼠之間存在差異。進(jìn)行這種改變可以阻止攝入高脂肪飲食的小鼠出現(xiàn)這些癥狀，并且逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠中的前驅(qū)糖尿�。╬rediabetes）。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月4日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis”。 
圖片來自Trevor Tippetts。
這些研究人員通過讓一種稱為二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶1（dihydroceramide desaturase 1, DES1）的酶失活來改變代謝疾病的軌跡。這樣做可阻止這種酶從稱為神經(jīng)酰胺的脂肪脂質(zhì)中移除兩個(gè)氫原子，因而具有降低體內(nèi)神經(jīng)酰胺總量的作用。DES1的作用是通常將一個(gè)保守的雙鍵插入到神經(jīng)酰胺和其他主要鞘脂類的主鏈中。
這一發(fā)現(xiàn)突出了神經(jīng)酰胺在代謝健康中的作用，并指出DES1是一種“可被藥物靶向的”靶標(biāo)，可能能夠用于開發(fā)治療前驅(qū)糖尿病、糖尿病和心臟病等代謝紊亂的新方法。
論文通訊作者、美國(guó)猶他大學(xué)營(yíng)養(yǎng)學(xué)與綜合生理學(xué)主任Scott Summers博士說道，“我們鑒定出一種非常有效的潛在治療策略，并且強(qiáng)調(diào)了復(fù)雜的生物系統(tǒng)如何受到化學(xué)上微小變化的深刻影響�！�
Summers說道，“我們的研究表明，神經(jīng)酰胺在代謝健康方面具有重要作用。我們認(rèn)為神經(jīng)酰胺是下一個(gè)膽固醇。”
這并不是Summers團(tuán)隊(duì)第一次發(fā)現(xiàn)降低神經(jīng)酰胺可以逆轉(zhuǎn)糖尿病和代謝疾病的跡象。然而，先前實(shí)驗(yàn)中使用的技術(shù)引起嚴(yán)重的副作用，這就表明它不適合于治療應(yīng)用。
這一次，他們開發(fā)了一把精美的手術(shù)刀，而不是用大錘來解決這個(gè)問題。他們想知道在精確的時(shí)間和地點(diǎn)進(jìn)行最小的改變是否可能會(huì)產(chǎn)生更好的結(jié)果。
為了降低神經(jīng)酰胺的水平，這些研究人員以兩種方式阻止了神經(jīng)酰胺合成的最后一步。Summers團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠進(jìn)行基因改造，使得編碼DES1的基因可以在成年時(shí)期關(guān)閉，并且讓這個(gè)基因在全身組織、肝細(xì)胞或脂肪細(xì)胞中失活。Kelley團(tuán)隊(duì)將短發(fā)夾RNA（shRNA）注入成體肝臟中，從而通過破壞RNA前體選擇性地降低DES1的產(chǎn)生。
這些研究人員首先讓成年小鼠攝入高脂肪飲食（類似于餅干面團(tuán)，含有大量的糖，脂肪含量是嚙齒動(dòng)物正常飲食中的6倍）來測(cè)試這種新方法。這些小鼠在三個(gè)月內(nèi)體重增加了兩倍。伴隨肥胖而來的是它們的代謝健康遭受壓力。它們出現(xiàn)了胰島素抵抗和肝臟中脂肪堆積，這兩者都是代謝疾病的跡象。
在使用任一種技術(shù)降低神經(jīng)酰胺后數(shù)周內(nèi)，顯著變化發(fā)生了。小鼠仍然肥胖，但是它們的代謝健康得到改善。脂肪從肝臟中清除，而且這些小鼠對(duì)胰島素和葡萄糖都作出反應(yīng)，就像健康的苗條小鼠一樣。與之前的干預(yù)相反的是，在這項(xiàng)為期兩個(gè)月的研究期間，這些小鼠都保持健康。當(dāng)前，這些研究人員正在研究對(duì)健康的長(zhǎng)期影響。
Summers 說道，“它們的體重沒有改變，但是它們處理營(yíng)養(yǎng)物的方式確實(shí)發(fā)生變化。這些小鼠很胖，但它們很開心和很健康。”
在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，在讓這些小鼠攝入高脂肪飲食之前降低神經(jīng)酰胺水平可阻止體重增加和胰島素抵抗。
Summers說，雖然降低神經(jīng)酰胺對(duì)人類的影響仍然未知，但有證據(jù)表明神經(jīng)酰胺與代謝疾病有關(guān)。他指出，診所已經(jīng)開展了神經(jīng)酰胺篩查試驗(yàn)，以衡量個(gè)人患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。
Summers和Kelley正在開發(fā)抑制DES1的藥物，目標(biāo)是開發(fā)新的療法。Kelley說道，“這個(gè)項(xiàng)目提供了大量的驗(yàn)證結(jié)果來表明這是一個(gè)謹(jǐn)慎而又高效的干預(yù)點(diǎn)�！�
當(dāng)好事變壞時(shí)
如果神經(jīng)酰胺導(dǎo)致健康狀況不佳，那么我們?yōu)槭裁磸囊婚_始就使用它們？Summers團(tuán)隊(duì)通過測(cè)量這類脂質(zhì)如何影響代謝來解決這個(gè)問題。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺激活了許多促進(jìn)脂肪在細(xì)胞中儲(chǔ)存的機(jī)制。它們還會(huì)削弱細(xì)胞使用葡萄糖作為燃料的能力。
體現(xiàn)這些影響的證據(jù)包括分子途徑Akt/PKB的激活，其中該分子途徑抑制細(xì)胞合成糖并從血液中攝取它們的能力。與此同時(shí)，神經(jīng)酰胺部分上通過讓肝臟中的細(xì)胞增加脂肪酸儲(chǔ)存和讓脂肪組織減少脂肪燃燒，來減緩脂肪酸周轉(zhuǎn)。
Summers說，在短期內(nèi)細(xì)胞在使用燃料方式上的轉(zhuǎn)變是一個(gè)優(yōu)勢(shì)。這是因?yàn)樯窠?jīng)酰胺在硬化細(xì)胞膜方面發(fā)揮著作用。此外，促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存增加了神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)表明神經(jīng)酰胺的一個(gè)好處是它們可以保護(hù)細(xì)胞。當(dāng)食物充足且細(xì)胞儲(chǔ)存大量脂肪時(shí)，神經(jīng)酰胺水平的增加會(huì)加強(qiáng)細(xì)胞的外膜，防止破裂。
論文共同第一作者、Summers實(shí)驗(yàn)室研究生Trevor Tippetts解釋道，“發(fā)揮這種作用通常是好事，但也可能是壞事�！贝送�，猶他大學(xué)研究助理教授Bhagirath Chaurasia博士、美國(guó)默克公司的Rafael Mayoral Moñibas博士和Jinqi Liu博士也是這篇論文的共同第一作者。
Tippetts解釋道，問題出現(xiàn)在長(zhǎng)期過量的時(shí)候，比如在肥胖期間，神經(jīng)酰胺持續(xù)保持較高的水平。Summers團(tuán)隊(duì)推測(cè)代謝穩(wěn)態(tài)的持續(xù)受損會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗和脂肪肝疾病。
這些結(jié)果提示了神經(jīng)酰胺的正常作用。Chaurasia說道，“我們認(rèn)為神經(jīng)酰胺已進(jìn)化為一種營(yíng)養(yǎng)傳感器�！彼f，當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞中的脂肪數(shù)量超過它的能量需求和儲(chǔ)存能力時(shí)，神經(jīng)酰胺可作為一種信號(hào)，幫助身體加以應(yīng)對(duì)。
這些發(fā)現(xiàn)使得人們深入了解身體中的細(xì)胞如何評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況并相應(yīng)地進(jìn)行調(diào)整。Chaurasia說道，“對(duì)我來說，這是非常令人興奮的結(jié)果。”
| 
咨詢熱線： 028-85121781
