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       罕見病用藥研發(fā)近年來成為最活躍、發(fā)展最快的領(lǐng)域之一，在全球研發(fā)管線中的占比超過三成。罕見病用藥研發(fā)的持續(xù)投入，推動(dòng)了后期臨床試驗(yàn)快速增長(zhǎng)。近日，知名的塔夫茨大學(xué)藥品研發(fā)研究中心（The Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）從clinicaltrials.gov網(wǎng)站采集了4562個(gè)受FDA監(jiān)管的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析表明，罕見病用藥研發(fā)在科學(xué)和運(yùn)營(yíng)上存在挑戰(zhàn)，需要新的臨床研發(fā)策略、操作規(guī)范與解決方案。

  2010年以來，新藥批準(zhǔn)中罕見病用藥占比翻番

       2018年全球獲批的藥品和生物制品中，一半以上針對(duì)罕見病。FDA去年批準(zhǔn)59個(gè)新藥，其中34個(gè)（58%）獲批用于治療罕見疾病，而幾年前，這一占比僅為三分之一。2018年，研發(fā)管線中瞄準(zhǔn)罕見病的小分子與大分子達(dá)3500個(gè)，占比超過三成，比2010年時(shí)的1530個(gè)相比增加一倍多。

  孤兒藥資格與孤兒藥批準(zhǔn)顯著增長(zhǎng)

       在過去的25年中，F(xiàn)DA授予的孤兒藥資格（Orphan Drug Status）大幅增加。1994-98年期間，只有301個(gè)藥獲得了孤兒藥資格。這一數(shù)字在2014-18年同期猛增到了1800個(gè)，是1994-98年間數(shù)目的接近6倍！

       與此同時(shí)，我們也看到了孤兒藥獲批總數(shù)大幅的增加——從2003-08年間的66個(gè)增加到2014-18年同期的316個(gè)。自2000年以來，獲批的孤兒藥數(shù)量在所有資格中的占比保持相對(duì)穩(wěn)定，目前為18％，略高于《1983年孤兒藥法案》（Orphan Drug Act of 1983，ODA）頒布以來的16％。

  罕見病用藥研發(fā)持續(xù)投入見成效

       2004-2018年間，最初針對(duì)罕見病治療，并在全球范圍開展的臨床試驗(yàn)約有4100個(gè)。在最初針對(duì)罕見病的新臨床試驗(yàn)中，絕大多數(shù)（84％）目前處于1期和2期臨床開發(fā)階段。針對(duì)罕見病的2期和3期臨床試驗(yàn)的增長(zhǎng)率，是1期臨床試驗(yàn)增長(zhǎng)率的兩倍。

  從臨床到獲批，罕見病用藥比其它藥品長(zhǎng)四年

       罕見病用藥臨床試驗(yàn)平均耗時(shí)131個(gè)月，比非罕見病用藥總體長(zhǎng)68%，比其它癌癥相關(guān)疾病總體長(zhǎng)41%。與非罕見病用藥審評(píng)時(shí)間相比，罕見病用藥總體審評(píng)時(shí)間快4個(gè)月�？傮w上，罕見病用藥研發(fā)時(shí)間比其它所有藥品長(zhǎng)4年。

  臨床試驗(yàn)各期規(guī)模與范圍變化顯著

       罕見病用藥臨床試驗(yàn)具有樣本量小、異質(zhì)性大、難招募等特點(diǎn)，使得在臨床試驗(yàn)的任何一個(gè)階段，患者的確定與入組都面臨前所未有的挑戰(zhàn)。

       從數(shù)字上看，與非罕見病用藥相比，罕見病用藥1期臨床試驗(yàn)研究場(chǎng)所數(shù)平均為非罕見病臨床試驗(yàn)的6倍，招募患者數(shù)是后者的四分之一。罕見病2期和3期臨床試驗(yàn)分別占研究場(chǎng)所總平均數(shù)的一半至60％，入組患者低至臨床試驗(yàn)志愿者總平均數(shù)的15％。

  罕見病臨床試驗(yàn)患者入組的特殊性

       與非罕見病用藥臨床試驗(yàn)患者招募相比，罕見病用藥臨床試驗(yàn)篩查和隨機(jī)入組失敗率明顯更高，顯示罕見病患者招募和保持方面的挑戰(zhàn)。罕見病臨床試驗(yàn)所篩查的患者中，有81％沒有入組資格，56％不能隨機(jī)入組，而非罕見病臨床試驗(yàn)的篩查失敗率為57％，隨機(jī)入組失敗率為36％。與非罕見病相比，參與隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的罕見病患者脫組率較低。

       總結(jié)來看，罕見病用藥研發(fā)熱度不減，有望改變很多罕見病患者可選擇藥物極少或無藥可治的困境。但我們也需要注意，從臨床到獲批，罕見病用藥耗時(shí)比非罕見病用藥平均長(zhǎng)4年。而且罕見病用藥臨床試驗(yàn)總體上涉及更多的研究場(chǎng)所，招募患者更少，患者確認(rèn)與入組困難。為了造福全球罕見病患者，如何應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，值得行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)共同思考與解決。