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       1970，江蘇延邊一角，連云港制藥廠，在偌大的中國制藥版圖上顯得寂寂無名。二十后，這家藥廠迎來自己的掌舵手--孫飄揚，一家風雨飄搖的小工廠經過多年的苦心經營成為了制藥界的一道標桿。新藥獲批上，恒瑞憑借五個1類新藥的成績，艷壓群雄，成為當之無愧的“人生贏家”。醫(yī)藥A股，恒瑞股票估值接近3000億，市場無出其右，比第二名、第三名之和還多。它到底是醫(yī)藥舊市場的終結者，還是新市場的擺渡人，沒有人會知道？但每個人都會給它一個稱號：研發(fā)一哥。

       恒瑞的崛起

       回顧恒瑞的發(fā)展歷史， 1990年孫飄揚接任了從事原料藥的連云港制藥廠，便開始了大刀闊斧的改革：1991年花費120萬元從中國醫(yī)科院藥研所手中買下抗癌藥異環(huán)磷酰胺專利權；之后數年確立以仿制藥為主導的戰(zhàn)略，不斷鞏固其在腫瘤、造影劑、麻醉領域的優(yōu)勢；2011年首個創(chuàng)新藥“艾瑞昔布”獲批上市，隨后數年間多個1類新藥相繼上市；在這個大眾創(chuàng)新，萬眾創(chuàng)新的研發(fā)時代，恒瑞已經進入了創(chuàng)新驅動的階段，確保了每年一定數量新藥的上市。

       恒瑞在當時國內心血管市場大行其道的仿制時代，目光長遠選擇了腫瘤、造影劑、麻醉三個特殊疾病領域，不僅規(guī)避了其他藥企的競爭外，還布局了未來的市場藍海。2018年恒瑞年營收174.18億元，腫瘤板塊營收73.95億元，成為了公司的支柱；憑借碘克沙醇注射液、碘佛醇注射液的優(yōu)異成績，在國內造影劑市場和揚子江等藥企分庭抗禮；麻醉市場貢獻了46.53億元，呈現穩(wěn)步上升的趨勢。

       而作為從原料藥起家的公司，恒瑞能夠完成向創(chuàng)新轉型的前提是保證了不斷的研發(fā)投入。雖然沒有輝瑞、羅氏等巨頭動輒數十億美元的研發(fā)投入，恒瑞的研發(fā)投入與占比在國內都是首屈一指的存在，直到近兩年才被百濟神州所超越。而隨著恒瑞年營收的迅速增長，研發(fā)占比的逐年提高更顯得彌足珍貴。

       憑借多年高研發(fā)投入的闊綽手筆，恒瑞在新藥獲批上市上遙遙領先其他藥企，不乏阿帕替尼、吡咯替尼等爆款藥物，為恒瑞的轉型提供了充足動力。

        上市創(chuàng)新藥市場前景

        1.艾瑞昔布

       艾瑞昔布是一種選擇性環(huán)氧化物水解酶-2（COX-2）抑制劑，用于緩解骨關節(jié)炎的疼痛癥狀。是公司首個獲批的專利藥品，于2011年獲得生產批件，但由于當時國家創(chuàng)新藥政策還未完善，所以艾瑞昔布上市后銷售情況并不樂觀，直到2017年才進入國家醫(yī)保，市場迅速放量，2018年銷售額為3.69億元，增幅高達64.79%。

       2. 阿帕替尼

       相比于2011年上市略顯慘淡的艾瑞昔布，2014年上市的阿帕替尼在市場上可謂是風光無限。

       阿帕替尼能夠選擇性地抑制血管內皮生長因子VEGFR-2，阻斷其下游信號傳導，抑制腫瘤血管生成，目前該藥被NMPA批準用于轉移性胃癌的治療。國內指南對胃癌的三線用藥首推為阿帕替尼，其DCR（疾病控制率）可達 42%，跟對照組相比 mPFS 提高 1.3 月， mOS 提高 3.9 月，實現翻倍增長。

       2018年阿帕替尼國內銷售額為21.31億元，增幅高達46.08%，成為了恒瑞腫瘤領域的排頭兵。由于血管生成幾乎是所有腫瘤發(fā)生的必經途徑，VEGF(R)抑制劑往往能夠靶向多個腫瘤適應癥，尤其在對中國特色化的肝癌、胃癌、結直腸癌（沒有較好靶向藥物）優(yōu)勢尤為突出，此外阿帕替尼也是卡瑞利珠單抗（PD-1單抗）聯合用藥的首選。恒瑞也不斷擴展其對非小細胞肺癌、肝細胞癌、卵巢癌等的研究，隨著更多適應癥的獲批，阿帕替尼有望輕松突破30億的大關。

       3.硫培非格司亭

       目前，我國腫瘤的治療方式主要還是以化療為主，特應性不高的化療殺敵一千的同時也會自損八百，對快速增殖的細胞存在誤殺，如中性粒細胞減少癥狀。目前G－CSF已經成為最主流的升白藥物，用于腫瘤化療的輔助用藥。

       G-CSF包括短效和長效兩種類型，短效G-CSF在每個化療周期內需要每日給藥1-2次，長效G-CSF每個化療周期僅需使用1次，極大提高患者依從性，因此長效G-CSF成為了升白領域的主流藥物。

       國內，長效G-CSF進入國家醫(yī)保乙類目錄后，進入快速發(fā)展期。2018年，石藥的長效G-CSF—Pegleukim年銷售更是19.2億元，增幅達到101%。恒瑞的硫培非格司亭在培非格司亭基礎上，對G-CSF進行了聚乙二醇化修飾，臨床療效更為優(yōu)越，此外在江蘇等地下調價格，從6800元降至3680元，降幅46%，有望達到20億的規(guī)模。

       4.吡咯替尼

       乳腺癌是女性第一高發(fā)的腫瘤，市場容量巨大�；颊唧w內的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子（HER2）受體往往會過度表達。而HER2陽性表達的乳腺癌患者雖然只占據了20%，但由于其靶向藥物治療效果良好、而且從手術前輔助用藥到晚期治療的全線覆蓋，因此HER2抑制劑也成為了乳腺癌最大的市場分支。

       目前，HER2+乳腺癌的一線主流治療方案為曲妥珠+帕妥珠+化療（如多西他賽），一線耐藥后考慮帕妥珠+小分子HER2+抑制劑（拉帕替尼等）或者小分子HER2+抑制劑+化療的方案。

       從恒瑞公布的二期臨床數據來看，吡咯替尼+卡培他濱的 ORR 和 mPFS 均大幅優(yōu)于拉帕替尼組，相信很快可以成為國內二線用藥的主流方案。

在一線治療的臨床試驗結果中，吡咯替尼組效果與國際一線最好治療方案（曲妥珠+帕妥珠+多西他賽）相當，優(yōu)于曲妥珠與化療連用的試驗結果（不是頭對頭研究，數據存在一定偏差）。

       此外胃癌10%左右的患者也屬于HER2陽性表達，鑒于吡咯替尼顯示出的臨床優(yōu)勢，吡咯替尼進入醫(yī)保目錄可待，成為恒瑞又一個20-30億的爆款。

       5.卡瑞利珠單抗

       PD-1抑制劑憑借一旦奏效多年獲益、低毒副作用、可以覆蓋多個適應癥等優(yōu)勢，儼然成為了如今腫瘤市場的當紅炸子雞。而隨著BMS、默沙東的OK相繼在國內上市，國內PD-1抑制劑市場暗潮涌動。

       彼時天下六分，大局初定。君實的特瑞普利單抗成為了本土首個上市的PD-1單抗，最高的性價比，能否讓這個初出茅廬的藥企有一席之位；赴港上市的信達先于恒瑞拿下了首個霍奇性淋巴瘤適應癥；恒瑞，本土研發(fā)一哥，銷售能力毋庸置疑，雖然卡瑞利珠單抗最晚上市，依舊底氣十足，價格還略甚于O、K。研發(fā)投入最高的百濟神州，全球化的戰(zhàn)略布局，也讓年底可能上市的替雷利珠單抗備受矚目。

       PD-1抑制劑最大的缺陷在于在大部分腫瘤適應癥響應率低下（除卻黑色素瘤、霍奇性淋巴瘤），因此臨床應用也常與化療、靶向等藥物聯合使用。從國內市場走向來看，國內四家首個適應癥都選擇是淋巴瘤、黑色素瘤。由于這兩類腫瘤患者不多，因此具有本土化特色的肺癌、胃癌、肝癌……才是之后成敗的關鍵。恒瑞也積極開展卡瑞利珠單抗與旗下重磅產品的臨床試驗：卡瑞利珠單抗+法米替尼治療泌尿系統腫瘤、婦科腫瘤；卡瑞利珠單抗+阿帕替尼片治療晚期肝癌；卡瑞利珠單抗+阿帕替尼片治療胃癌……

       臨床適應癥的獲批、醫(yī)保目錄的爭奪、資本的博弈……都讓國內PD-1抑制劑市場爭斗懸而未決、充滿期待。

       研發(fā)管線

       除了上述獲批上市新藥，恒瑞在臨床研究進展上也是國內藥企難以逾越的，多個藥物處于NDA申請、臨床III期，涵蓋了目前市場大熱的肺癌、乳腺癌、胃癌、糖尿病等疾病，網絡了包括PD-L1、CDK4/6等多個熱門靶點。隨著國內醫(yī)藥市場的逐漸成熟、醫(yī)保目錄的騰換、國家政策的鼓勵，這些創(chuàng)新藥將為恒瑞的市場增長提供充足動力。

       腫瘤市場上，恒瑞基本涵蓋了中國市場最富有錢景的適應癥：肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌。

       ①肺癌市場，PD-1單抗與PD-L1單抗雙星閃耀，加上公司賴以起家的化療藥物、抗血管生成藥物，備受矚目。

       ②胃癌市場，坐擁首個國內胃癌靶向藥物阿帕替尼，與PD-1單抗的聯合用藥，有望進一步擴寬市場份額。

       ③乳腺癌，三個靶向藥物-吡咯替尼（HER2抑制劑）、SHR6390（CDK4/6抑制劑）、氟唑帕利（PARP抑制劑）完美對應了乳腺癌三個亞型市場-HER2陽性乳腺癌、激素受體陽性乳腺癌、三陰性乳腺癌。

       肝癌、結直腸癌、前列腺癌的藥物都進入了臨床晚期，有望在未來數年內相繼上市。

       糖尿病市場上，最熱門的SGLT-2抑制劑脯氨酸恒格列凈搭配豪森今年上市的長效GLP-1激動劑，恒瑞未來市場可期。

麻醉市場上，占據半壁江山的七氟烷加上馬上獲批上市的瑞馬唑侖，未來可期。

       總結

       仿制藥時代，在遍地仿制淘金的背景下，恒瑞重金買下了抗癌藥異環(huán)磷酰胺專利權，開啟了自己的創(chuàng)新道路。

創(chuàng)新藥時代，眾多藥企開始意識到創(chuàng)新的重要性，早期臨床管線如雨后春筍般涌現。而在數十年的高投入下，恒瑞研發(fā)管線早已進入了成熟期，捷足先登成為了行業(yè)的研發(fā)一哥。

       此外，恒瑞研發(fā)管線環(huán)環(huán)相扣、各自藥物互為犄角之勢，聯合用藥在后期市場放量上優(yōu)勢明顯。恒瑞的成功、研發(fā)的成功專線、靶點的選擇……都值得我們每個制藥人學習。