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       在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)即將召開(kāi)之際，IQVIA人類(lèi)數(shù)據(jù)科學(xué)研究所（IQVIA Institute for Human Data Science）發(fā)布了名為Global Oncology Trends 2019的研究報(bào)告。這款報(bào)告不但對(duì)2018年獲批的抗癌新藥進(jìn)行了回顧，還對(duì)腫瘤學(xué)研發(fā)管線的生產(chǎn)力和產(chǎn)出，以及未來(lái)5年這一領(lǐng)域發(fā)展前景進(jìn)行了分析。

       創(chuàng)新抗癌療法日益增多

       2018年我們看到創(chuàng)紀(jì)錄的抗癌新藥上市，其中包括15款新活性物質(zhì)（new active substances, NASs）和一款NAS支持療法。

       精準(zhǔn)醫(yī)療在治療患者方面正在產(chǎn)生越來(lái)越重要的影響。在獲批的15款NASs中，60%與預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物相關(guān)，其中3款新藥的批準(zhǔn)同時(shí)包含了對(duì)伴隨診斷檢測(cè)的批準(zhǔn)。它們分別是輝瑞（Pfizer）公司治療攜帶EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者的dacomitinib，輝瑞公司治療攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者的PARP抑制劑talazoparib，以及Array BioPharma治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤患者的binimetinib。使用生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行細(xì)分，可以找出最可能對(duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者群。

       3款NAS為癌癥免疫療法，其中cemiplimab是FDA批準(zhǔn)的第三款PD-1抗體，用于治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌。而mogamulizumab是一款靶向CCR4的單克隆抗體，moxetumomab靶向與腫瘤相關(guān)的CD22抗原。這兩款新藥代表著癌癥免疫療法的新研發(fā)策略，藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)始靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白以外的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

       12款NASs的批準(zhǔn)只是基于一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中6款新藥使用1期或2期臨床試驗(yàn)作為支持批準(zhǔn)的證據(jù)。這表明創(chuàng)新抗癌療法的研發(fā)和監(jiān)管申請(qǐng)進(jìn)程都非常迅速。

       過(guò)去5年里（2014-2018），腫瘤學(xué)領(lǐng)域，總計(jì)57種NASs獲得批準(zhǔn)，治療89種適應(yīng)癥。其中31%的適應(yīng)癥為非實(shí)體瘤。肺癌是2014-2018年間獲批最多的適應(yīng)癥（12項(xiàng)），第二名為乳腺癌（7項(xiàng)）。在2018年，larotrectinib獲批治療攜帶NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者，這是第一款獲批時(shí)“不限癌種”的靶向療法。

       包括抗PD-1和PD-L1抗體在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為多種實(shí)體瘤患者的治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展。接受PD-1和PD-L1抑制劑治療的患者數(shù)目與2014年相比，出現(xiàn)了非常顯著的增加。這得益于多款PD-1/PD-L1抑制劑的獲批和這些療法適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)展。

       而且免疫檢查點(diǎn)抑制劑如今越來(lái)越多地作為一線療法使用。例如，截至2018年末，55%的初治轉(zhuǎn)移性NSCLC患者使用一款獲批PD-1/PD-L1抑制劑作為一線療法。PD-1/PD-L1抑制劑也成為治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的主要一線治療選擇。這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑從最初獲批到成為一線療法治只經(jīng)過(guò)了2-3年的時(shí)間，顯示出它們?cè)诏熜Х矫娴娘@著優(yōu)勢(shì)。

       在治療乳腺癌方面，更多患者開(kāi)始使用創(chuàng)新治療選擇，尤其是CDK4/6抑制劑。CDK4和CDK6在細(xì)胞分裂過(guò)程中起到重要作用，通過(guò)抑制這兩個(gè)酶，CDK4/6抑制劑能夠抑制細(xì)胞增殖。這類(lèi)創(chuàng)新療法可以與激素療法聯(lián)用，治療HR+/HER2-患者。

       腫瘤學(xué)研發(fā)管線穩(wěn)步增長(zhǎng)

       腫瘤學(xué)后期研發(fā)管線在2018年包括849種分子，與2008年相比增長(zhǎng)77%，與2017年相比增長(zhǎng)19%，這是由于研發(fā)管線中靶向療法的大幅度增長(zhǎng)。在2018年的后期研發(fā)管線中，91%的療法是靶向小分子或者生物制劑療法。靶向生物制劑比2017年增長(zhǎng)了30%，而靶向小分子療法增長(zhǎng)了14%。

         目前，大約有450個(gè)癌癥免疫療法在不同階段的臨床研發(fā)階段，這些療法的作用機(jī)制達(dá)到60多種。處于3期臨床階段的在研療法包含9種作用機(jī)制，而早期研發(fā)管線中的在研療法包含62中不同作用機(jī)制。

       抗PD-1/PD-L1，靶向B細(xì)胞CD19抗原和B細(xì)胞CD20抗原的療法占3期臨床在研療法的一半以上，并且占1期和2期臨床項(xiàng)目的27%。

       其它主要免疫調(diào)節(jié)機(jī)制包括CD3調(diào)節(jié)劑，LAG3拮抗劑，CTLA-4抑制劑，和吲哚胺2,3-雙加氧酶（INDO/IDO）抑制劑。

       2018年研發(fā)管線中的癌癥免疫療法總計(jì)治療43種癌癥類(lèi)型，其中治療25大癌癥類(lèi)型的在研療法包括52種不同的作用機(jī)制。PD-1/PD-L1抑制劑類(lèi)型在用于治療14種不同癌癥類(lèi)型，其中包括血癌和實(shí)體瘤。靶向B淋巴細(xì)胞CD19抗原的療法目前在用于治療12種不同類(lèi)型的癌癥。

       在研癌癥免疫療法治療的25大癌癥類(lèi)型中，接近一半是血液癌癥，其中治療急性骨髓性白血病（AML）的在研療法包含12種不同類(lèi)型的新一代作用機(jī)制，例如INDO抑制劑，OX40受體激動(dòng)劑和CD33調(diào)控劑。

       在2018年的后期研發(fā)管線中，包含基因療法、細(xì)胞療法和核苷酸療法在內(nèi)的下一代生物療法Next Generation Biotherapeutic, NGB）接近100種，與2013年相比接近翻倍，比2017年也增長(zhǎng)了32%。

       2018年的NGB研發(fā)管線中幫助治療癌癥的疫苗占36%，其中包括質(zhì)粒DNA疫苗和利用樹(shù)突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)對(duì)癌癥免疫反應(yīng)的創(chuàng)新技術(shù)。這些技術(shù)與其它癌癥免疫療法（例如PD-1/PD-L1抑制劑）結(jié)合可能產(chǎn)生更好的療效。

       NGB研發(fā)管線中25%是CAR-T療法。其中，靶向新抗原的CAR-T療法試圖解決CAR-T療法治療實(shí)體瘤療效不佳的挑戰(zhàn)。

       目前，711家公司在進(jìn)行后期腫瘤學(xué)研發(fā)，其中包括29家學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)，626家新興生物醫(yī)藥（EBP）公司，28家全球銷(xiāo)售額過(guò)50億美元的大型醫(yī)藥公司和28家中型公司。

       在這些公司中，494家公司的全部后期研發(fā)管線是腫瘤學(xué)產(chǎn)品。這種類(lèi)型的公司包括463家EBP公司，22家學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)，7家中型公司和2家大型藥企。這些數(shù)據(jù)表明，EBP在腫瘤學(xué)創(chuàng)新療法的研發(fā)中起到重要作用。

       腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)特征

       在2018年啟動(dòng)的腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)數(shù)目達(dá)到1170個(gè)，與2017年相比增加27%。其中1期臨床試驗(yàn)數(shù)目在過(guò)去3年中顯著增長(zhǎng)，與2015年相比，漲幅達(dá)到46%。2期和3期臨床試驗(yàn)的數(shù)目自2013年來(lái)穩(wěn)步上升，與2013年相比，2期臨床試驗(yàn)數(shù)目漲幅達(dá)到100%，3期臨床試驗(yàn)達(dá)到83%。

       然而，腫瘤學(xué)新藥開(kāi)發(fā)的成功率仍然有限，在2018年雖然有15款腫瘤學(xué)NASs上市，但是新藥開(kāi)發(fā)成功率只有8%，比2017年還有所下降。這一下降的主要原因是1期臨床試驗(yàn)和3期臨床試驗(yàn)的成功率有所下降。

       腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)度仍然超過(guò)其它關(guān)鍵性治療領(lǐng)域臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)度。然而，在過(guò)去5年里，腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)度有所縮短。2018年，1期臨床試驗(yàn)平均需要9個(gè)月就可以完成，與2014年相比縮短了23%。2期臨床試驗(yàn)長(zhǎng)度與2010年相比平均縮短了11個(gè)月，3期臨床試驗(yàn)長(zhǎng)度與2010年相比縮短了一年多（4.4年比5.5年）。

       臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性包括入組標(biāo)準(zhǔn)，臨床終點(diǎn)，臨床試驗(yàn)點(diǎn)，參與臨床試驗(yàn)的國(guó)家和患者數(shù)目。綜合這些指標(biāo)，2018年的臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性與2010年相比增加了22%。其中，1期臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性顯著增加，與2017年相比提高5.3%，與2014年相比提高20%。1期臨床試驗(yàn)復(fù)雜性的增加是由于更多研究使用生物標(biāo)志物來(lái)細(xì)分患者群。

       將臨床試驗(yàn)的成功率與臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)度和復(fù)雜性進(jìn)行比較，可以得出臨床試驗(yàn)的生產(chǎn)力。與2010年相比，腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)的生產(chǎn)力提高了21.7%。

       在2018年的腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)中，使用生物標(biāo)志物來(lái)細(xì)分患者群，找出最有可能對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)的臨床試驗(yàn)數(shù)目達(dá)到858個(gè)，占總數(shù)的39%。使用藥物基因組學(xué)來(lái)進(jìn)行患者預(yù)篩和細(xì)分的臨床試驗(yàn)數(shù)目與2010年相比增加了接近3倍。在2018年1期臨床試驗(yàn)中，細(xì)分患者的臨床試驗(yàn)數(shù)目占1期臨床試驗(yàn)總數(shù)的35%。

       根據(jù)IQVIA研究所的評(píng)估，使用預(yù)篩患者群和生物標(biāo)志物檢測(cè)，可能在未來(lái)5年中分別將腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)生產(chǎn)力提高104%和71%。

       將創(chuàng)新科學(xué)突破帶給癌癥患者需要面對(duì)的挑戰(zhàn)

       開(kāi)發(fā)創(chuàng)新抗癌新藥仍然是一個(gè)緩慢的過(guò)程。在2018年上的新藥從最初專(zhuān)利申請(qǐng)到新藥獲批上市，研發(fā)過(guò)程平均需要10.5年。這一數(shù)值與2017年相比減少了4年，與從2007年至今的平均值相比減少了一年。

       腫瘤學(xué)療法得益于監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供的特殊資格認(rèn)定。例如，獲得突破性療法認(rèn)定的有效藥物可以在完成1期或2期臨床試驗(yàn)后就獲得批準(zhǔn)。在2018年，獲得突破性療法認(rèn)定的藥物的研發(fā)時(shí)間為10.1年。

       在抗癌療法可及性方面，IQVIA的研究發(fā)現(xiàn)，只有9個(gè)國(guó)家的患者能夠獲得近期上市的全球性抗癌藥物。

       在讓中國(guó)患者盡早獲得新藥好藥方面，中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于新藥審評(píng)的改革大幅度加快了中國(guó)新藥批準(zhǔn)的速度。在2018年，35款獲批藥物得益于審評(píng)和批準(zhǔn)方面的加速政策。其中，lenvatinib的NDA申請(qǐng)接受后9天就獲得批準(zhǔn)。在2018年，中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了14款新抗癌藥物，與發(fā)達(dá)國(guó)家批準(zhǔn)的數(shù)目相當(dāng)。在2018年，有8款中國(guó)本土醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥獲得批準(zhǔn)，達(dá)到2006年來(lái)最高水平。這些進(jìn)展意味著中國(guó)患者能夠以更快的速度獲得新藥好藥。

       本文所有圖片均來(lái)自參考資料[1]

       參考資料：

       [1] Global Oncology Trends 2019. Retrieved May 30, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/global-oncology-trends-2019