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       近年來，PD-1/PD-L1抑制劑已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的后起之秀。其主要作用機(jī)制是解除腫瘤細(xì)胞對自身免疫抑制，重新激活人體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊。

       自2014年首次獲得FDA批準(zhǔn)以來，海外上市后5年來已呈現(xiàn)高速超預(yù)期增長態(tài)勢，2018年幾大產(chǎn)品銷售額已超過150億美金，預(yù)計峰值市場規(guī)模達(dá)到350億美元，它正在取代修美樂成為全球銷量第一的藥物。

       伴隨著國內(nèi)經(jīng)濟(jì)的崛起，中國市場的國際地位越來越高。國外和國內(nèi)制藥公司都在將PD-1/PD-L1抑制劑引入國內(nèi)市場，以搶占市場的份額。

國內(nèi)外已上市PD-1/PD-L1及主適應(yīng)癥

       腫瘤免疫治療并不直接攻擊癌細(xì)胞，而是通過激活人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊腫瘤，具有良好的安全性及耐受性，目前全球上市6個PD-1/PD-L1藥物，分別為BMS的Opdivo（2014）、Merck的Keytruda（2014）、羅氏的 Tecentriq（2016）、阿斯利康的Imfinzi（2017）、輝瑞的 Bavencio（2017）以及賽諾菲/再生元的Libtayo（2018），概況見表1

表1 全球已上市PD-1/PD-L1藥物情況概覽

       這6個PD-1/PD-L1品種在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及腎癌膀胱癌、宮頸癌等。2018年根據(jù)獲批，根據(jù)6家企業(yè)年報披露，合計銷售額為153億美金，超出其預(yù)期。從企業(yè)和靶點(diǎn)的情況來看，PD-L1單抗上市時間普遍晚于PD-1，且獲批適應(yīng)癥較為有限。

       2018年，施貴寶和默沙東成功獲得了中國PD-1抗體的批準(zhǔn)，成為中國的前兩名。然而，兩家中國制藥公司君實(shí)和信達(dá)隨后在不到半年的時間內(nèi)從NMPA獲得批準(zhǔn)。不久之后，恒瑞醫(yī)藥成為國內(nèi)第三家獲得批準(zhǔn)的藥品。（表2）

表2 國內(nèi)藥企主要PD-1單抗

       目前，后續(xù)的進(jìn)口廠家羅氏和輝瑞正在等待NMPA的NDA的批準(zhǔn)。此外，國產(chǎn)NDA階段的百濟(jì)神州、臨床I期的、康方生物（天晴合作）、科倫藥業(yè)、基石藥業(yè)、譽(yù)衡藥業(yè)等，未來預(yù)計第一+第二梯隊(duì)會有超過10家PD-1/PD-L1上市[1]。

國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑的臨床開發(fā)特點(diǎn)

        1、以不同疾病流行病學(xué)特點(diǎn)為突破

       中國的癌癥疾病流行病學(xué)特點(diǎn)與西方有很大不同。以美國為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應(yīng)癥開發(fā)的重點(diǎn)，但在國內(nèi)的臨床開發(fā)策略也能簡單的等同于美國。

       目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國內(nèi)最常見的四種實(shí)體瘤。預(yù)計最適合PD-1/ PD-L1治療的人群約為204萬。因此，中國的臨床開發(fā)應(yīng)側(cè)重于這四種主要適應(yīng)癥的一線綜合治療。而一些國內(nèi)不太普遍的適應(yīng)癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，則是作為其快速進(jìn)入市場的途徑。

       事實(shí)上，中國四大國內(nèi)制藥公司恒瑞，信達(dá)，百濟(jì)和君實(shí)正在采用這一路徑。他們的第一個批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是針對這些疾病，如黑色素瘤（表3）和霍奇金淋巴瘤（表4），從圖中數(shù)據(jù)可以看出不同臨床研發(fā)側(cè)重點(diǎn)帶來的是特定疾病中療效優(yōu)于進(jìn)口藥。

表3 主要PD-1/PD-L1治療黑色素瘤對比

表4 國產(chǎn)PD-1治療霍奇金淋巴瘤對比

       在臨床研發(fā)中，恒瑞醫(yī)藥目前在中國國內(nèi)制藥公司中處于相對領(lǐng)先地位（表5）。它覆蓋了最廣泛的管道，最多的適應(yīng)癥，而針對國內(nèi)高發(fā)腫瘤的臨床研究已經(jīng)進(jìn)入III期階段。

表5 國產(chǎn)PD-1臨床研究管線

       2、不容忽視的藥物安全性

       藥物安全性與功效同樣重要，恒瑞旗下的卡瑞利珠單抗恒為在在治療復(fù)發(fā)／難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤[2]普遍存在的毛細(xì)血管增生的副作用。所幸的是帶來的益處遠(yuǎn)大于可逆性的毛細(xì)血管增生，但我們應(yīng)該注意的是如心肌炎、肺炎等致死性的副作用。在全面評估藥物的安全性，我們還需要仔細(xì)考慮多種因素，包括單克隆抗體生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，選擇合適的患者群體的能力以及相關(guān)的質(zhì)量控制系統(tǒng)。

       目前有研究表明PD-L1表達(dá)越高，治療效率越好，國外開發(fā)的PD-1/PD-L1，在選擇合適患者方面都有各自的不同的PD-L1診斷和檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但到目前為止，四家中國制藥公司都沒有制定相關(guān)的診斷和檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。因此，在未來如何選擇合適的患者群體并避免納入不合適的患者群體對他們則是巨大挑戰(zhàn)。

       3、積極探索PD-1/PD-L1聯(lián)合療法

       隨著抗PD-1/ PD-L1越來越廣泛地應(yīng)用于不同類型的癌癥，單獨(dú)使用免疫療法的臨床作用有限的問題一直困擾著整個行業(yè)的科學(xué)家。與其他藥物（例如化學(xué)療法和靶向療法）的聯(lián)合療法越來越多地成為提高反應(yīng)率的有效方法。所有主要的PD-1/ PD-L1制造商都在積極探索這一領(lǐng)域。下面列舉出國內(nèi)主要PD-1廠家的研發(fā)情況：

       目前，君實(shí)的Toripalimab正在與石藥集團(tuán)合作積極開發(fā)Toripalimab和白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療三陰性乳腺癌。已有羅氏的PD-L1聯(lián)合與白蛋白紫杉醇已被FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合治療三陰性乳腺癌。所以Toripalimab和白蛋白紫杉醇的聯(lián)合治療更好地發(fā)揮作用值得期待。

       百濟(jì)除了研究Tisleizumab作為單一療法外，還在研究其Tisleizumab與該公司的PARP抑制劑Pamiparib以及其BTK抑制劑Zanubrutinib的聯(lián)合應(yīng)用。

       信達(dá)的PD-1抗體Tyvvt，目前正在美國，與其旗下的IBI 305（抗VEGF單克隆抗體，用于治療非小細(xì)胞肺癌，貝伐單抗的生物仿制藥）進(jìn)行聯(lián)合試驗(yàn)。此外，還與Lilly正在試用Tyvvt和呋喹替尼進(jìn)行晚期實(shí)體瘤實(shí)驗(yàn)。

       恒瑞PD-1+阿帕替尼在美國開展III期臨床，未來有可能謀求美國上市。

主要參考資料：

[1] 醫(yī)藥生物行業(yè)周報:國內(nèi)PD~1元年,眾多優(yōu)質(zhì)企業(yè)參與,競爭格局將如何演變

[2] PD-1單抗不良反應(yīng)率高？恒瑞醫(yī)藥發(fā)布最新臨床數(shù)據(jù)

[3]其他數(shù)據(jù)根據(jù)公開資料整理未能一一指出。