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腫瘤免疫（Immuno-Oncology，IO）治療藥物的研發(fā)熱潮近年來如火如荼地進行，主導(dǎo)著藥物研發(fā)領(lǐng)域的輿論制高點。繼PD1/PD-L1之后，誰能成為下一個腫瘤逃逸的經(jīng)典通路？

一、腫瘤免疫（IO）治療概況

       IO治療是繼手術(shù)、放療、化療之后的又一新型治療方法。近年來之所以被高度關(guān)注，是因為IO治療徹底改變了傳統(tǒng)藥物治療的方式，它通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)而起到殺傷腫瘤的作用。既然堡壘是從內(nèi)部攻破的，就需要“對癥下藥”，把敗下陣來的免疫系統(tǒng)重新武裝起來，再次向腫瘤發(fā)起攻擊。

       然而其發(fā)展歷史并不是一帆風(fēng)順，而是經(jīng)歷了長期的被“冷落”之后才逐漸走上了歷史舞臺，繼多家藥企的PD1/PD-L1抗體上市之后，多種腫瘤免疫治療的方式出現(xiàn)了井噴式的發(fā)展。

圖1IO治療發(fā)展歷程概覽

二、IO治療開始進入“百家爭鳴”時代

       繼2017年癌癥研究所對全球腫瘤免疫的做了調(diào)查研究，TANG等[2]的繼續(xù)統(tǒng)計調(diào)查結(jié)果顯示，2018年全球有3394個active agents出現(xiàn)在各階段管線中，比2017年（2031個）增加67%，提示腫瘤免疫療法開始進入“百家爭鳴”時代，未來或許以多種形式在腫瘤治療中發(fā)揮著不可替代的角色。

圖2 2017年和2018年全球active agents數(shù)量分類統(tǒng)計

       這些active agents涵蓋了T細胞免疫調(diào)控、其他免疫調(diào)控、癌癥疫苗、細胞治療、溶瘤病毒和CD3靶向的雙抗6種腫瘤免疫治療方式。IO治療正以多種形式發(fā)揮作用，如其他免疫調(diào)控子、癌癥疫苗和溶瘤病毒等腫瘤免疫療法也不同比例增加到了2018年的研發(fā)管線，在此不再贅述。

    1. T細胞免疫調(diào)控

       目前T細胞免疫調(diào)控是各大大分子藥物會議最具熱度的話題，以PD1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗為代表的免疫blocking抗體，除國際上BMS、BSD、Roche和AZ等Big Pharmas幾年前上市PD1/PD-L1抗體，2018—2019年初大家比較熟悉的國內(nèi)Pharmas的PD1/PD-L1也相繼上市，如君實生物的特瑞普利、信達生物的信迪利和恒瑞的卡瑞利珠，其他企業(yè)也在緊密追隨。

       除了PD1/PD-L1這條腫瘤免疫逃逸通路的抗體外，T細胞上其他的可能參與逃逸的免疫共抑制性受體和免疫共刺激性受體的大分子agents也緊鑼密鼓地在各個臨床試驗階段進行，包括封閉、激活兩個不同受體的雙抗。

圖3 T細胞的共刺激和共抑制受體

圖片來源：《Nature》

    2. 細胞治療

       自2017年Novartis和Kite的兩款CD19-CART（Kymriah和Yescarta）批準上市以來，細胞治療也刮起了一股炫風(fēng)。相比2017年，2018年細胞治療activeagents增加了113%，是各種腫瘤免疫治療方式中增加比例最大的，由此也能看出各大藥企對新型免疫治療的癡迷和追求，爭取在新的領(lǐng)域率先開辟自己的一片天地。

       細胞治療除了裝上GPS裝置的T細胞，其他免疫細胞也在嘗試被定向和激活，在2019年5月初的芝加哥ASCO大會上，多個藥企所展示的CTL細胞療法、TIL細胞療法和DC細胞療法等在臨床初期階段不同的腫瘤患者上均產(chǎn)生了不錯的響應(yīng)，我們也期待這些細胞療法在臨床中后期能給我們更多驚喜。

    3. CD3靶向的雙抗

       目前，全球上市的CD3靶向的雙抗僅有2款，catumaxomab和blinatumomab，所以這一類別的免疫療法有待進一步填補。從2017和2018年的全球研發(fā)管線中可以看出，2018年增加了98%進入到了研發(fā)管線中，然而這類療法大多處于臨床前和臨床一期，極少推進到臨床二期。

三、新靶點藥物情況

       據(jù)統(tǒng)計，2018年全球IO研發(fā)管線覆蓋了417個靶點，比2017年增加了50%的新靶點。比如，JAK1如今也成了2018年IO治療的新靶點，Fred Hutchinson Cancer Research Center發(fā)起了一項I期臨床試驗(official title:A Pilot Study Examining the Impact of the JAK1Inhibitor INCB39110 On the Sarcoma Tumor Immune Microenvironment)。

       此外，據(jù)文獻[2]報道，眾多新型IO治療靶點在排隊。短短一年時間，新靶點的驟增，不僅說明業(yè)界對腫瘤免疫治療的熱情一浪高過一浪，也反映了各研發(fā)藥企對First-in- class藥物的情有獨鐘，都想做成為新靶點藥物的No.1，形成對PD1/PD-L1單抗的差異化競爭優(yōu)勢。繼PD1/PD-L1之后，誰能成為下一個腫瘤逃逸的經(jīng)典通路？科學(xué)家們望眼欲穿。

       2018年，腫瘤免疫治療的Top15靶點排在前三位的靶點分別是CD19、PD1和PD-L1，而這三個靶點對應(yīng)的治療方式主要是細胞治療和T細胞靶向的免疫調(diào)控。基于CAR-T細胞治療和PD1/PD-L1單抗治療的臨床奇效，未來幾年或許仍是腫瘤免疫治療的主流，當(dāng)然我們也期待下一個明星靶點的藥物在臨床試驗中再立新功。

圖4 2017年和2018年全球 TOP15靶點active agents數(shù)量

四、小結(jié)

       以PD1/PD-L1單抗為代表的一大批IO藥物，示范性地詮釋了此原理，在黑色素瘤、霍金淋巴瘤、肺癌和腎癌等腫瘤類型的臨床試驗中，對一些病人產(chǎn)生了持久的響應(yīng)。除此之外，當(dāng)前橋接殺傷性T細胞和腫瘤細胞在一起的雙抗藥物以及“釋放剎車，腳踏油門”激活T細胞的雙抗藥物也被提上日程，IO治療未來潛力巨大。

       另一方面，藥物開發(fā)從來都是挑戰(zhàn)和機遇并存。IDO1抑制劑去年在多個三期臨床試驗的宣告失敗和今年多項PD1/PD-L1單抗（包括“K藥”和“O藥”）三期臨床試驗的挫敗，再次敲響了IO藥物開發(fā)風(fēng)險的警鐘，IO藥物開發(fā)該何去何從？這里引用陳列平教授的一句話，“很多根本的科學(xué)問題都還沒得到解決，大家就急著涌入到臨床治療中去，這是目前最大的問題”。

       因此，對腫瘤免疫機制的探索和思考以及臨床試驗中病人biomarker的篩選和檢測，或許有助于指導(dǎo)臨床病人群體的選擇以及合理用藥和貫續(xù)用藥，也是關(guān)系到藥物開發(fā)成敗的重要因素。

參考資料

[1]彭雷.科利毒素（Coley’sToxins）:癌癥免疫療法投石問路. 科學(xué)網(wǎng).

[2]TANGJ,PearceL,JILL O,et al.Trendsin the global immuno-oncologylandscape[J].Nature ReviewsDrug Discovery,2018:783-784.

[3]MAYES P A , HANCE K W , AXELH . The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2018.

[4] 20多項PD1/PD-L1三期臨床試驗失敗帶來的啟示.生物制品圈

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