欧美综合在线观看一区二区-日韩免费av区二区电影-中文字幕免费在线一区二区-胜肽和玻色因哪个抗老效果好

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉獲獎名單。William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授因?yàn)閷θ祟愐约按蠖鄶?shù)動物的生存而言，至關(guān)重要的氧氣感知通路的研究摘得殊榮。

獲得諾貝爾獎的科學(xué)研究不但是基礎(chǔ)研究方面的重要突破，也常常滋生改變疾病治療的創(chuàng)新療法。例如去年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者James Allison教授和與本庶佑教授對免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1的研究，不但直接帶來了靶向CTLA-4的抗癌療法Yervoy和靶向PD-1的抗癌療法Opdivo，而且催生了免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的涌現(xiàn)，徹底改變了癌癥治療的格局。

那么今年獲得諾貝爾獎的“氧感知通路“又會可能造福哪些患者呢？今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者探究這一信號通路帶來的創(chuàng)新療法。

治療貧血的創(chuàng)新療法

氧感知通路的核心部分為HIF-1蛋白，它能夠激活動物細(xì)胞中多個對缺氧環(huán)境產(chǎn)生反應(yīng)的基因，包括VEGF，促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。這些基因表達(dá)的蛋白能夠刺激血紅細(xì)胞的生成，血管增生等生理過程，幫助機(jī)體獲得更多的氧氣。

靶向這一通路的創(chuàng)新療法已經(jīng)在治療貧血患者方面表現(xiàn)出了卓越的效果。貧血患者身體中血紅細(xì)胞水平不足，無法將足夠的氧氣運(yùn)送到身體各個部位。

在治療貧血方面，安進(jìn)公司（Amgen）生產(chǎn)的重組人促紅細(xì)胞生成素（EPO）是一款已經(jīng)有30年歷史的有效療法。而EPO也是氧感知通路的下游靶點(diǎn)，受到HIF-1蛋白的調(diào)控。近年來，多家生物醫(yī)藥公司已經(jīng)開發(fā)出創(chuàng)新療法，通過提高HIF-1蛋白的水平來調(diào)節(jié)人體對缺氧狀態(tài)的反應(yīng)。因?yàn)?span style="FONT-FAMILY: times new roman; FONT-SIZE: 16px">HIF-1蛋白能夠調(diào)控與解決缺氧狀態(tài)相關(guān)的多個生理過程，包括血紅細(xì)胞的生成和鐵元素的運(yùn)輸?shù)鹊�，靶�?span style="FONT-FAMILY: times new roman; FONT-SIZE: 16px">HIF-1蛋白的調(diào)控劑有望獲得比EPO更好的治療效果。

目前至少有6款低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）處于臨床開發(fā)階段。HIF脯氨酰羥化酶通過對HIF的修飾，導(dǎo)致HIF被蛋白酶體降解，從而降低機(jī)體內(nèi)的HIF水平。它是細(xì)胞在富氧環(huán)境下降低HIF水平的重要調(diào)控機(jī)制。HIF-PHI通過抑制HIF脯氨酰羥化酶的作用，提高HIF-1的水平，從而起到緩解貧血的效果。

由琺博進(jìn)（Fibrogen）、阿斯利康（AstraZeneca）和安斯泰來（Astellas）聯(lián)合開發(fā)的“first-in-class“HIF-PHI羅沙司他（roxadustat）已經(jīng)在去年12月首次在中國獲批上市，治療正在接受透析治療的患者因慢性腎病（CKD）引起的貧血。它在今年不但又在中國獲批擴(kuò)展適應(yīng)癥，治療無需接受透析治療的腎性貧血患者，還在日本獲批上市。

此外，拜耳（Bayer）的molidustat和葛蘭素史克（GSK）的daprodustat也都已經(jīng)在日本遞交了新藥申請，而Akebia Therapeutics公司的vadadustat和Zydus Cadila公司的desidustat處于3期臨床開發(fā)階段。

治療癌癥的創(chuàng)新療法

在多種癌癥中，由于癌細(xì)胞的迅速增殖，通常會造成在腫瘤附近的局部供氧不足，因此癌細(xì)胞常常會提高HIF-1α蛋白的表達(dá)，刺激機(jī)體的血管增生，為腫瘤提供更多氧氣和養(yǎng)分。此外，不同基因突變也會造成HIF-1α的表達(dá)增加，包括致癌基因的功能獲得性突變（例如ERBB2），以及抑癌基因的功能喪失性突變（例如VHL和PTEN）。HIF-1調(diào)控的基因與腫瘤的代謝，增殖、生存和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤血管增生息息相關(guān)。因此，抑制HIF-1蛋白和其相關(guān)蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌藥物研發(fā)的重要方向之一。

然而，目前還沒有一款獲得批準(zhǔn)的HIF抑制劑。這一研發(fā)方向面臨的主要挑戰(zhàn)是發(fā)現(xiàn)具有特異性的HIF抑制劑。另一個可能降低HIF抑制劑效果的原因是HIF蛋白家族中不同成員的功能可以互補(bǔ)。例如，研究表明如果敲低HIF-1α的表達(dá)會導(dǎo)致HIF-2α的表達(dá)補(bǔ)償性升高。這意味著要想抑制癌癥的生長，可能需要同時(shí)靶向HIF-1α和HIF-2α。由于HIF信號通路在刺激血紅細(xì)胞增生方面的重要功能，HIF抑制劑的一個常見副作用是貧血，這也會影響它們治療癌癥患者的安全性。

目前，特異性靶向HIF信號通路的抗癌療法包括Peleton Therapeutics公司開發(fā)的“first-in-class“HIF-2α抑制劑PT2977。它能夠特異性地與HIF-2α結(jié)合，抑制HIF-2α與HIF-1β的結(jié)合。目前它在2期臨床試驗(yàn)中用于治療與VHL相關(guān)的晚期腎細(xì)胞癌患者。默沙東（MSD）公司在今年5月斥資22億美元收購了Peleton公司。

另一款靶向HIF信號通路的抗癌療法是羅氏（Roche）公司靶向HIF-1α的反義寡核苷酸療法RO7070179。這款反義寡核苷酸療法目前在1b期臨床試驗(yàn)中治療肝細(xì)胞癌患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，RO7070179能夠在疾病穩(wěn)定和獲得部分緩解的肝細(xì)胞癌患者中降低HIF-1α的mRNA水平。

結(jié)語

除了治療貧血和癌癥以外，HIF-1α穩(wěn)定劑還被用于治療炎癥性腸病。學(xué)術(shù)研究表明，HIF-2α還可能成為治療非酒精性脂肪性肝炎的新靶點(diǎn)。

將突破性科學(xué)研究轉(zhuǎn)化成改變患者生活的創(chuàng)新療法并非易事。從琺博進(jìn)創(chuàng)始人Thomas Neff先生創(chuàng)建該公司到羅沙司他在中國獲批過去了15年。曾獲得諾貝爾獎的RNA干擾（RNAi）技術(shù)從獲得諾獎到第一款RNAi療法誕生也花去了12年。我們期待“氧感知通路”獲得諾貝爾獎的消息，能夠促進(jìn)基于這一通路的創(chuàng)新療法的開發(fā)，為患者早日帶來新的治療選擇。