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在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所等研究機構(gòu)的研究人員成功地對一種先進的HIV疫苗策略進行了原理驗證，這種方法也可能有效地保護人們免受其他致命性傳染病的侵害。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses”。
 

斯克里普斯研究所的科學家們是設(shè)計和測試一種新候選疫苗（綠色和藍色）的研究團隊的一部分，這種候選疫苗與HIV廣泛中和抗體的前體（棕褐色）結(jié)合，有望成為HIV多階段疫苗的第一階段。圖片來自Schief實驗室。

這種新的疫苗策略集中在刺激免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生針對HIV的廣泛中和抗體（bnAb）。這些特殊的抗體能夠結(jié)合到HIV病毒表面上重要的但難以接近的區(qū)域，而且這些區(qū)域在不同HIV毒株之間的差異并不大，因此它們可以中和許多不同的快速突變的HIV毒株。

產(chǎn)生此類抗體的疫苗可以挽救數(shù)百萬人的生命和節(jié)省數(shù)十億美元，并最終可能有助于消除艾滋病這一重大的公共衛(wèi)生問題�；�于一種稱為“生殖系靶向（germline targeting）”的概念，這種新的策略可能阻止在全球傳播的數(shù)百萬種不同的病毒毒株。迄今為止，實現(xiàn)這一目標還很困難。從未發(fā)現(xiàn)有任何候選HIV疫苗能在人體內(nèi)誘導保護性的bnAb反應。

論文共同通訊作者、斯克里普斯研究所免疫學與微生物學系教授William Schief博士說，“我認為我們需要一種生殖系靶向策略來開發(fā)一種有效的抗HIV疫苗，而且這種相同類型的策略可能有助于制備抵抗許多其他難治的病原體的疫苗。在這里，通過多個實驗室之間的大力合作，我們證實了一種通用的生殖系靶向策略的可行性�！�

這項研究吸引了來自不同背景和專業(yè)領(lǐng)域的科學家：Schief；論文共同通訊作者、麻省總醫(yī)院拉根研究所首席科學官Facundo Batista博士；論文共同通訊作者、拉霍亞免疫學研究所疫苗發(fā)現(xiàn)部門教授Shane Crotty博士。Batista說：“這是一個雄心勃勃的項目，需要采取多學科的方法，只有依靠合作才能成功�！�

這種生殖系靶向方法旨在通過刺激正確的產(chǎn)生抗體的細胞來促進所需的bnAb產(chǎn)生。抗體是由稱為B細胞的免疫細胞產(chǎn)生的，這些免疫細胞最初處于一種“初始”或“生殖系”狀態(tài)。

大量生殖系B細胞在血液和其他組織中循環(huán)。在病毒感染中或者在接種模擬感染病毒的疫苗后，一些生殖系B細胞將至少微弱地結(jié)合到位于病毒表面的結(jié)構(gòu)上。這將刺激這些細胞開始長達數(shù)周的成熟過程，在這個過程中，抗體不斷提高它們與病毒表面結(jié)合的能力，從而最終能夠中和病毒。

針對HIV疫苗的生殖系靶向策略旨在刺激少數(shù)B細胞，使得它們能夠成熟為產(chǎn)生bnAb的細胞。這些研究人員猜測其他制備誘導bnAb產(chǎn)生的HIV疫苗的嘗試失敗了，這是因為它們沒有刺激足夠數(shù)量的“bnAb前體”生殖系B細胞。

Schief及其同事們先前在一種特殊情況下展示了一種生殖系靶向策略：bnAb以一種不尋常的方式捕獲HIV。這種新方法功能更強大，這是因為它適用于通過一種更為常見的機制捕獲靶標的抗體。此外，這項研究中進行的分析表明這種方法也可能適用于制備針對許多其他難治病原體的疫苗，比如流感病毒、登革熱病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和瘧原蟲。

為了證實這種策略的可行性，Schief和論文共同第一作者、Schief實驗室高級科學家Jon Steichen博士首先選擇了一種已知的稱為BG18的HIV bnAb作為測試案例。通過對BG18與HIV病毒上的靶標結(jié)合在一起時的結(jié)構(gòu)研究，這些研究人員鑒定出這種抗體的HIV捕獲能力的關(guān)鍵特征。

接下來，他們搜索了一個龐大的人類抗體基因數(shù)據(jù)庫，以便尋找產(chǎn)生的抗體與BG18的關(guān)鍵特征天然相同的B細胞。他們隨后使用一種復雜的策略來選擇和進化一組可能潛在地激活多種BG18樣B細胞（BG18-like B cell）的病毒模擬蛋白。這些蛋白最終將作為“免疫原”刺激接受疫苗接種的人體中的BG18樣B細胞。

Steichen說，“鑒于B細胞庫的組成因人而異，并且隨著時間的推移，在同一個人體內(nèi)也存在差異，因此我們認為需要靶向這些B細胞中的多個以上才有合理的機會在任何給定的疫苗接種者中激活它們中的一個�！�

在拉荷亞免疫學研究所的Shane Crotty實驗室中，對來自HIV陰性人類捐贈者的血液樣本進行的測試證實這些研究人員設(shè)計出的免疫原與正常循環(huán)的具有所需的BG18樣特征的B細胞良好地結(jié)合。

論文共同第一作者、Crotty實驗室高級科學家Colin Havenar-Daughton博士說：“其中的一些B細胞正是我們所尋找的細胞類型�！痹谒箍死锲账寡芯克�Andrew Ward博士的實驗室里進行的低溫電鏡分析表明這些B細胞產(chǎn)生的抗體在原子水平上模擬了BG18的結(jié)構(gòu)。

麻省總醫(yī)院拉根研究所Facundo Batista實驗室在經(jīng)過基因改造后攜帶BG18前體B細胞的小鼠中開展了實驗，他們的實驗表明這些免疫原可以激活這些B細胞，從而誘導強效的抗體反應。 

論文共同第一作者、Batista實驗室博士后研究員Ying-Cing Lin博士說，“我們培育出攜帶罕見BG18前體和高水平競爭性B細胞的小鼠模型，從而模擬了在人體免疫接種過程中遇到的生理狀況。我們發(fā)現(xiàn)這些設(shè)計出的免疫原刺激BG18前體產(chǎn)生強烈而又特異性的免疫反應，而且所產(chǎn)生的這些抗體顯示出它們正在朝正確方向成熟的跡象�！�

這些研究結(jié)果提示著這些研究人員設(shè)計出的免疫原可以在旨在誘導BG18和密切相關(guān)的bnAb產(chǎn)生的多階段疫苗的初次接種階段發(fā)揮作用。他們?nèi)缃裼媱潪殡S后的疫苗階段開發(fā)免疫原，以“指導”針對bnAb的抗體反應。他們設(shè)想了一種最終的HIV疫苗，它結(jié)合了上述幾種努力，從而誘發(fā)多種類型的bnAb來對抗HIV。