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在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員報(bào)道擴(kuò)散到骨骼的前列腺癌會(huì)引發(fā)骨組織破壞，進(jìn)而阻礙T細(xì)胞的發(fā)育，這就會(huì)破壞免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效性，畢竟T細(xì)胞對(duì)治療的成功至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)揭示了為何免疫療法在很大程度上不能成功治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，并指出可能逆轉(zhuǎn)這種抵抗性的組合治療。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年11月14日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy”。論文通訊作者為德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心生殖泌尿醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授、免疫學(xué)教授Padmanee Sharma博士。

他們的發(fā)現(xiàn)還強(qiáng)調(diào)了需要以不同的眼光看待轉(zhuǎn)移性癌癥。Sharma說(shuō)，“我們往往認(rèn)為第4期疾�。╯tage 4 disease）是統(tǒng)一的，但并非一律如此。我們需要對(duì)不同轉(zhuǎn)移部位的免疫微環(huán)境進(jìn)行更多的考慮，以便在我們開(kāi)發(fā)治療方法時(shí)考慮到這些微環(huán)境中的不同免疫反應(yīng)。”

研究指向抗TGF-β和抗CTLA-4的組合使用

Sharma及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)由腫瘤引起的骨骼破壞導(dǎo)致大量產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），這種蛋白可導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）極化為T(mén)h17 CD4細(xì)胞，而不是觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)所需的Th1 CD4效應(yīng)細(xì)胞。

抗TGF-β治療與CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合作用于T細(xì)胞可抑制小鼠模型中的骨轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)。Sharma說(shuō)：“我們正在努力開(kāi)發(fā)抗CTLA-4和抗TGF-β聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床試驗(yàn)。”

大多數(shù)男性前列腺癌患者的癌癥進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性疾病，這種轉(zhuǎn)移性疾病幾乎都是致命的�；加械�4期前列腺癌的男性患者中約70％～80％會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。盡管Sharma及其同事們的近期研究已表明，抗CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ipilimumab, 易普利姆瑪）和抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（nivolumab, 納武單抗）的組合治療可幫助某些患有4期前列腺癌的男性患者，但是它在阻止骨轉(zhuǎn)移方面基本失敗。

為了理解這個(gè)問(wèn)題，Sharma團(tuán)隊(duì)首先研究了患者治療前后的骨髓，以獲取有關(guān)治療抵抗性的線索。他們進(jìn)一步研究了在轉(zhuǎn)移性前列腺癌小鼠模型中的觀察結(jié)果，并測(cè)試了組合治療。

Th1 CD4 T細(xì)胞的缺乏

當(dāng)起作用時(shí)，免疫檢查點(diǎn)阻斷會(huì)導(dǎo)致Th1 CD4效應(yīng)細(xì)胞增殖，而這接著導(dǎo)致殺傷性CD8 T細(xì)胞的活化和長(zhǎng)期記憶細(xì)胞的產(chǎn)生。
 

Sharma團(tuán)隊(duì)在使用易普利姆瑪治療的患者的軟組織中發(fā)現(xiàn)了大量Th1效應(yīng)細(xì)胞，但這些至為重要的細(xì)胞在骨骼中基本上不存在，相反，在那里，他們發(fā)現(xiàn)了大量Th17細(xì)胞。

Sharma指出：“重要的是骨骼中沒(méi)有Th1細(xì)胞�！奔�(xì)胞因子將輔助性T細(xì)胞極化為不同類(lèi)型，在骨骼微環(huán)境中它們會(huì)產(chǎn)生大量Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞的功能尚不清楚。

Sharma團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出兩種轉(zhuǎn)移性疾病小鼠模型---一種代表骨轉(zhuǎn)移，另一種代表原發(fā)性前列腺癌或軟組織轉(zhuǎn)移的皮下模型。與在人類(lèi)患者中一樣，使用易普利姆瑪和納武單抗聯(lián)合治療可縮小腫瘤并延長(zhǎng)患有軟組織轉(zhuǎn)移的小鼠的存活期，但對(duì)原發(fā)性前列腺和骨轉(zhuǎn)移瘤小鼠模型的存活率影響很小。
 

治療使得軟組織和骨骼中的腫瘤浸潤(rùn)性CD4和CD8 T細(xì)胞發(fā)生增殖，但未能抑制骨轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)。 對(duì)這些T細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（Mass cytometry）分析揭示了其中的原因。骨轉(zhuǎn)移瘤中存在的CD4 T細(xì)胞僅屬于Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）譜系，但是骨轉(zhuǎn)移瘤中不存在Th1效應(yīng)細(xì)胞。Treg細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)。

在皮下模型中，在治療前檢測(cè)到Th1效應(yīng)細(xì)胞，然后在治療后顯著增加，而Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在下降。

TGF-β保護(hù)骨轉(zhuǎn)移瘤

骨髓中Th1細(xì)胞的缺乏表明骨微環(huán)境中的細(xì)胞因子譜不同。Sharma團(tuán)隊(duì)分析了小鼠的荷瘤股骨和無(wú)腫瘤股骨中13種細(xì)胞因子的水平。他們發(fā)現(xiàn)TGF-β的顯著升高可以抑制Th1細(xì)胞譜系并促進(jìn)Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。Th17細(xì)胞還需要IL-6的存在，正如預(yù)期的那樣，IL-6在骨髓中的含量很高。

骨轉(zhuǎn)移觸發(fā)了異常的骨骼重塑，并且骨成分被稱為T(mén)GF-β的主要儲(chǔ)存庫(kù)。Sharma團(tuán)隊(duì)猜測(cè)骨基質(zhì)重塑導(dǎo)致前列腺骨轉(zhuǎn)移中的較高TGF-β水平。他們的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，被腫瘤激活的破骨細(xì)胞在侵蝕骨骼表面的同時(shí)釋放出過(guò)量的TGF-β。

為了在人體中測(cè)試這種猜測(cè)，他們比較了健康供者和有或沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的骨髓中的TGF-β水平。健康對(duì)照者和沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移的患者之間的TGF-β水平?jīng)]有差異，而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者的骨骼中TGF-β異常高。

 
阻斷TGF-β可恢復(fù)Th1細(xì)胞并增強(qiáng)免疫療法 

易普利姆瑪和納武單抗的組合治療未能阻止發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的小鼠腫瘤生長(zhǎng)，但是往這種組合治療中添加抗TGF-β可以阻止腫瘤生長(zhǎng)。

抗TGF-β和易普利姆瑪?shù)慕M合治療也抑制了骨轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)。在骨微環(huán)境中，這種組合還增加了Th1細(xì)胞的頻率，并降低了Treg細(xì)胞。