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| Nature：腫瘤代謝產(chǎn)物如何阻礙DNA的修復(fù) | ||||||||||||||||||||||
| [ 來源：轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò) 發(fā)布日期：2020-06-05 08:57:43 責(zé)任編輯： 瀏覽次 ] | ||||||||||||||||||||||
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19世紀(jì)末，在光鏡下檢測(cè)到的染色體異常揭示了一種大規(guī)模的基因組不穩(wěn)定性，導(dǎo)致某些類型癌癥的染色體數(shù)目異常。不久之后，生物化學(xué)家Otto Warburg觀察到，腫瘤細(xì)胞傾向于使用與正常細(xì)胞不同的葡萄糖和能量代謝途徑。我們現(xiàn)在知道，基因組不穩(wěn)定和代謝改變是大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的兩個(gè)共同特征�；蚪M不穩(wěn)定性自發(fā)現(xiàn)以來一直被研究；代謝改變直到最近才作為一個(gè)研究領(lǐng)域重新被發(fā)現(xiàn)。但是到目前為止，這兩個(gè)過程在癌癥治療中的相互作用還沒有被報(bào)道。6月4日，Sulkowski等人在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表文章，揭示了幾種在腫瘤細(xì)胞中積累到高水平的代謝物如何抑制DNA修復(fù)，從而揭示了代謝改變與DNA損傷引起的基因組不穩(wěn)定之間的直接聯(lián)系。 針對(duì)編碼異檸檬酸脫氫酶1和2 (IDH1和IDH2)的基因的突變導(dǎo)致細(xì)胞積累高水平的代謝物2-羥基戊二酸鹽(2-HG)。編碼延胡索酸水化酶和琥珀酸脫氫酶的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致細(xì)胞分別積累了高水平的延胡索酸和琥珀酸分子。這三種小分子通常被稱為腫瘤代謝物，因?yàn)樗麄兊姆e累促進(jìn)腫瘤發(fā)展，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上類似于分子α-酮戊二酸(α-KG)。這是克雷布斯循環(huán)通路中的一個(gè)中間產(chǎn)物，也作為一個(gè)組件，稱為共同底物，是一類叫做α-KG/Fe(II)依賴雙加氧酶形式功能必須的物質(zhì)。 這個(gè)酶家族由65個(gè)成員組成，在蛋白質(zhì)、DNA、RNA和脂類中催化各種各樣的氧化反應(yīng)。在這些反應(yīng)中，α-KG與酶的活性部位結(jié)合催化。然而，2-HG、琥珀酸、延胡索酸能與α-KG競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到這個(gè)催化部位，從而抑制這些酶。其中一種酶是賴氨酸組蛋白脫甲基酶(KDM)，它可以修飾染色質(zhì)--由DNA和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物。 兩個(gè)密切相關(guān)的KDMs，稱為KDM4A和KDM4B，催化從染色質(zhì)中DNA結(jié)合組蛋白3 (H3)中的賴氨酸氨基酸殘基(稱為K9)的去除甲基(去甲基化)反應(yīng)。H3K9的甲基化與一種稱為同源依賴修復(fù)(HDR)的途徑有關(guān)，該途徑可以修復(fù)DNA8中的雙鏈斷裂(DSBs)。DSBs是最危險(xiǎn)的DNA損傷類型。如果不加以修復(fù)，它們可能導(dǎo)致染色體斷裂和基因組不穩(wěn)定，從而可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)或?qū)е录?xì)胞死亡。 Sulkowski和同事們?cè)隗w外培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞中研究了HDR。他們發(fā)現(xiàn)，在DSB位點(diǎn)，H3K9局部添加三個(gè)甲基，生成三甲基化的H3K9me3殘基，它在HDR的起始過程中起關(guān)鍵作用。作者報(bào)告說，在編碼IDH1、IDH2、延胡索酸水化酶或琥珀酸脫氫酶的基因發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞中，高水平的腫瘤代謝物抑制了KDM4B。這種去甲基化的抑制導(dǎo)致了廣泛的H3K9高甲基化，掩蓋了H3K9me3標(biāo)記的特定局部的出現(xiàn)，并損害了HDR和DSB修復(fù)所需因子的募集。 之前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，患有一種名為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的癌癥且IDH1或IDH2基因發(fā)生突變的患者，可以從化療和放療的結(jié)合中獲益，這兩種方法都會(huì)導(dǎo)致DNA損傷。這一發(fā)現(xiàn)表明，如果腫瘤內(nèi)的腫瘤代謝物含量過高，那么它很容易受到DNA損傷治療的影響。此外，對(duì)不同類型癌癥的基因組分析將IDH1列為與DNA修復(fù)相關(guān)的第五大最頻繁突變的人類基因。 以前研究人員曾提出兩種機(jī)制解釋當(dāng)IDH1或IDH2發(fā)生突變時(shí)，2 - HG的積累是如何導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷的。一種想法是，2-HG直接抑制酶ALKBH2和ALKBH3，這兩種酶修復(fù)甲基化誘導(dǎo)的單鏈DNA損傷。另一種說法是，2 HG抑制H3K9去甲基化酶，從而導(dǎo)致ATM的表達(dá)減少，ATM是DNA修復(fù)所必需的關(guān)鍵蛋白。 Sulkowski和他的同事們此前發(fā)現(xiàn)，單一代謝產(chǎn)物抑制HDR通路，并鑒定出KDM4A和KDM4B對(duì)DSB修復(fù)很重要。因此，作者探索了這些過程之間可能的聯(lián)系。HDR是一個(gè)復(fù)雜的事件，涉及到多個(gè)修復(fù)因子的序列招募到DSB位點(diǎn)，其中蛋白質(zhì)Tip60是第一個(gè)到達(dá)受損區(qū)域的蛋白質(zhì)。Sulkowski等人使用了一種系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，體外培養(yǎng)的人類細(xì)胞被設(shè)計(jì)用來精確啟動(dòng)DSB并監(jiān)測(cè)修復(fù)過程。 作者發(fā)現(xiàn)，在沒有高水平的腫瘤代謝物的對(duì)照細(xì)胞中，在DSB被誘導(dǎo)后30分鐘內(nèi)，在DSB附近的染色質(zhì)中，H3K9me3修飾的峰值快速出現(xiàn)。隨后，協(xié)調(diào)招募了HDR所需的因素。然而，在有高水平的腫瘤代謝物的癌細(xì)胞中，在DSB誘導(dǎo)前，H3K9me3在整個(gè)基因組中升高，并且隨后HDR所需因子的募集與對(duì)照細(xì)胞相比顯著受損。通過刪除IDH1的突變版本或用突變IDH1蛋白的藥理學(xué)抑制劑來阻斷2- HG的產(chǎn)生就可以預(yù)防這些修復(fù)因子補(bǔ)充的缺陷。這些結(jié)果建立了單一代謝物的存在與受損的DSB修復(fù)之間的因果關(guān)系。 腫瘤代謝物抑制KDM4B是如何損害HDR的呢？局部H3K9甲基化激活Tip60，進(jìn)而激活A(yù)TM，這是HDR所需的關(guān)鍵酶。一系列實(shí)驗(yàn)的結(jié)果支持了作者的模型，即在DSB位點(diǎn)突然增加H3K9me3修飾是招募修復(fù)因子的關(guān)鍵信號(hào)。阻止腫瘤代謝物的積累、增加α-KG或工程細(xì)胞表達(dá)KDM4A或KDM4B(但不包括其他KDMs或ALKBH2/ALKBH3)會(huì)減少全基因組H3K9me3修飾、恢復(fù)損傷修復(fù)因子招募和DNA損傷的部位的DSB修復(fù)。如果生產(chǎn)腫瘤代謝物的細(xì)胞被操縱使H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶突變，從而減少基因組水平的H3K9me3修飾，那么細(xì)胞就會(huì)在DSB過程中出現(xiàn)H3K9me3飆升，導(dǎo)致Tip60招募和DNA損傷的修復(fù)。 Sulkowski和他的同事的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了單一代謝物的已知作用，并提出了幾個(gè)有趣的問題。在DSB位點(diǎn)上H3K9me3的快速增加是如何導(dǎo)致修復(fù)蛋白的協(xié)同募集的？什么因素可能識(shí)別DSB位點(diǎn)的這種修飾？在DSB位點(diǎn)周圍，H3K9的高甲基化是否會(huì)阻止HDR所需因子的結(jié)合？已知H3K9的高甲基化會(huì)招募一些抑制因子，這些抑制因子會(huì)促使一種稱為異染色質(zhì)的染色質(zhì)的濃縮形式的形成。關(guān)于KDM4A和KDM4B在HDR中的作用是否不同的問題仍然存在。兩種酶催化相同類型的H3K9去甲基化，促進(jìn)它們的表達(dá)可以克服腫瘤代謝物的抑制，防止HDR缺陷。然而，作者報(bào)告說，KDM4B的消耗只會(huì)損害HDR。 PARP酶促進(jìn)單鏈DNA斷裂的修復(fù)，阻斷PARP的抑制劑被用于治療某些類型的癌癥。如果用PARP抑制劑治療，產(chǎn)生2-HG的腫瘤細(xì)胞尤其容易死亡。Sulkowski等人的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致新的治療策略，即利用單一代謝物積累帶來的治療機(jī)會(huì)，因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在對(duì)靶向DNA修復(fù)過程中此類癌細(xì)胞的脆弱性有了更清晰的認(rèn)識(shí)。 | ||||||||||||||||||||||
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