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近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Cancer上題為“Immunoediting of cancer metastasis by NK cells”的綜述報(bào)告中，來(lái)自澳大利亞QIMR Berghofer醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們論述了NK細(xì)胞所介導(dǎo)的癌癥轉(zhuǎn)移的免疫編輯機(jī)制，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）在控制疾病轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，有研究表明，NK細(xì)胞能優(yōu)先控制來(lái)源于單個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的單克隆轉(zhuǎn)移，而不是來(lái)源于細(xì)胞簇所衍生的多克隆轉(zhuǎn)移，相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)一步證明了NK細(xì)胞或與轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的免疫編輯有關(guān)。

盡管最近研究人員在癌癥治療上取得了很大的進(jìn)展，但癌癥轉(zhuǎn)移依然是諸如乳腺癌等實(shí)體瘤癌癥患者發(fā)生死亡的主要原因，癌癥轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的過(guò)程，其包括腫瘤侵襲、內(nèi)滲入血液循環(huán)、遠(yuǎn)端臟器的實(shí)質(zhì)性外滲以及從微轉(zhuǎn)移到大轉(zhuǎn)移的進(jìn)展；這一系列步驟是一個(gè)高度選擇性的過(guò)程，其受到了腫瘤內(nèi)在因素和外在因素的復(fù)雜調(diào)控；實(shí)際上，僅有一小部分循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）能在轉(zhuǎn)移過(guò)程中存活下來(lái)，并能啟動(dòng)轉(zhuǎn)移病灶；NK細(xì)胞能被控制轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵先天性免疫細(xì)胞所識(shí)別，而且NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫壓力還可能被預(yù)測(cè)會(huì)對(duì)CTCs的命運(yùn)產(chǎn)生效應(yīng)；這就好像達(dá)爾文的選擇進(jìn)化機(jī)制一樣，免疫細(xì)胞的選擇性壓力被認(rèn)為可以塑造腫瘤的表型和基因型，這一過(guò)程稱之為“癌癥的免疫編輯”（cancer immunoediting），研究者表示，NK細(xì)胞能夠選擇性地控制單一CTC衍生的單克隆轉(zhuǎn)移，但并不能控制CTC簇衍生的多克隆轉(zhuǎn)移，這或許就能為研究人員提供新的思路來(lái)揭示NK細(xì)胞介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的免疫編輯。

為了理解單個(gè)CTCs和CTCs簇對(duì)免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的消除的不同易感性，研究者利用一種已經(jīng)建立的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)區(qū)分單克隆轉(zhuǎn)移和多克隆轉(zhuǎn)移；研究者利用GFP（綠色）和mCherry（紅色）熒光標(biāo)記小鼠的乳腺癌細(xì)胞，并將GFP陽(yáng)性細(xì)胞和mCherry陽(yáng)性細(xì)胞按照1：1的混合物注入小鼠體內(nèi)，隨后評(píng)估癌細(xì)胞的肺部轉(zhuǎn)移情況，混合顏色的肺部轉(zhuǎn)移病灶反映了來(lái)自CTC簇的多克隆來(lái)源，相反，單個(gè)CTCs也會(huì)產(chǎn)生單色、單克隆的轉(zhuǎn)移性病灶。研究者發(fā)現(xiàn)，在同系免疫活性的小鼠體內(nèi)，有高達(dá)50%的轉(zhuǎn)移性病灶是多克隆的，然而，令人驚訝的是，當(dāng)研究者在缺乏成熟淋巴細(xì)胞的免疫缺陷小鼠體內(nèi)重復(fù)同樣的實(shí)驗(yàn)時(shí)，單色單克隆轉(zhuǎn)移的頻率會(huì)顯著增加到轉(zhuǎn)移性病灶的80%，值得注意的是，在免疫缺陷小鼠機(jī)體中，抗體介導(dǎo)的NK細(xì)胞的缺失也會(huì)增加單克隆轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，而NK細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移到免疫缺陷小鼠體內(nèi)則會(huì)顯著減少單克隆的轉(zhuǎn)移，相關(guān)研究結(jié)果表明，NK細(xì)胞會(huì)優(yōu)先控制單一CTC衍生的單克隆轉(zhuǎn)移。

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲特性的關(guān)鍵過(guò)程，通常情況下，單個(gè)CTCs擁有間充質(zhì)的特性，相比而言，較大的粘液性腫瘤細(xì)胞的集體擴(kuò)散會(huì)導(dǎo)致CTC簇的產(chǎn)生，因此CTC簇還包含有能保留上皮特征的腫瘤細(xì)胞。研究者推測(cè)，間質(zhì)vs上皮CTC的表型可能是其對(duì)NK細(xì)胞介導(dǎo)的消除敏感性差異的原因，為了解決這一問(wèn)題，研究人員使用了8種具有上皮細(xì)胞特性或間充質(zhì)細(xì)胞特性的乳腺癌細(xì)胞系倆進(jìn)行NK細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，實(shí)際上，NK細(xì)胞對(duì)具有間充質(zhì)特性的非聚類細(xì)胞系顯示出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，而具有上皮特征的細(xì)胞系往往對(duì)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有一定的抗性。

隨后研究人員分析了NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的敏感性差異的機(jī)制，NK細(xì)胞的活性能被激活受體信號(hào)和抑制性受體信號(hào)之間的平衡所調(diào)節(jié)，而NKG2D（自然殺傷受體2群，D成員，natural-killer receptor group 2， member D）則是一種關(guān)鍵的活性受體，其能識(shí)別惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞上壓力誘導(dǎo)的自配體，而NK細(xì)胞抑制性受體則會(huì)識(shí)別自身主要組織相容性1類復(fù)合體從而保護(hù)正常細(xì)胞免受NK細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。使用細(xì)胞因子TGF-β來(lái)刺激EMT過(guò)程及誘導(dǎo)miR-200c來(lái)抑制EMT，研究者發(fā)現(xiàn)，攜帶間充質(zhì)表型的腫瘤細(xì)胞中多重NKG2D會(huì)發(fā)生高表達(dá)，而主要組織相容性1類復(fù)合體的表達(dá)水平則較低，這或許就能幫助解釋為何間充質(zhì)腫瘤要比NK細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞毒性更具有易感性，實(shí)際上，間充質(zhì)腫瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)水平要低于miR-200c所誘導(dǎo)的上皮樣腫瘤。值得注意的是，NK細(xì)胞的剔除或被NKG2D的阻滯也會(huì)在較小的程度上加劇間充質(zhì)腫瘤的轉(zhuǎn)移性腫瘤負(fù)荷，這或許就支持了一種假設(shè)，即NKG2D依賴性的NK細(xì)胞細(xì)胞毒性在控制間充質(zhì)腫瘤中發(fā)揮著關(guān)鍵角色，總的來(lái)講，本文研究揭示了在抵御轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞過(guò)程中NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫選擇性壓力。

這篇綜述文章中，研究人員闡釋了CTC簇在NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)督下的生存優(yōu)勢(shì)，然而，以下幾方面也可能與NK細(xì)胞所介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移控制的敏感性和耐藥性密切相關(guān)，首先，EMT過(guò)程是一個(gè)高度可塑性的過(guò)程，能夠抵達(dá)遠(yuǎn)端器官的CTCs可能會(huì)通過(guò)間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化的逆向過(guò)程來(lái)逃脫NK細(xì)胞的監(jiān)視，NK細(xì)胞和表型重塑的腫瘤細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)相互作用也需要進(jìn)一步的研究。其次，免疫抑制轉(zhuǎn)移生境也可能會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃脫NK細(xì)胞介導(dǎo)的消除，特別是，目前研究人員并不清楚控制免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的休眠和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)之間平衡的機(jī)制，第三，有研究證據(jù)表明，具有間充質(zhì)特性的先導(dǎo)細(xì)胞在CTC簇的集體遷移和傳播過(guò)程中扮演著關(guān)鍵作用，有可能是NK細(xì)胞介導(dǎo)的先導(dǎo)細(xì)胞的消除可以改善CTC簇的轉(zhuǎn)移性潛能。由于CTC簇可能是癌癥轉(zhuǎn)移的主要原因，因此研究人員就需要更好地了解CTC簇的生物學(xué)特性，從而為開(kāi)發(fā)治療性干預(yù)措施提供更多線索，特別是在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性病灶建立和進(jìn)展的早期階段，最后，盡管CTC簇對(duì)NK細(xì)胞所介導(dǎo)的天然免疫監(jiān)督能夠表現(xiàn)出更強(qiáng)的抵抗力，但研究人員仍然非常感興趣研究揭示是否旨在增加NK細(xì)胞的免疫治療性手段（比如NK細(xì)胞檢查點(diǎn)分子到底阻滯）能夠改善對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的控制；總的來(lái)講，本文研究揭示了NK細(xì)胞介導(dǎo)癌癥免疫編輯對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的作用，同時(shí)還拓展了研究人員對(duì)轉(zhuǎn)移過(guò)程中CTC簇和免疫監(jiān)視機(jī)制的深入研究。