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  我們的免疫系統(tǒng)應(yīng)該能夠識別并殺死腫瘤細胞。然而，許多腫瘤欺騙了免疫系統(tǒng)。例如，它們誘導(dǎo)所謂的T細胞免疫檢查點來關(guān)閉免疫反應(yīng)。在Angewandte Chemie雜志上，科學家們介紹了一種新的免疫腫瘤治療方法。他們的方法是基于穩(wěn)定的"鏡像"肽對免疫檢查點的特異性封鎖。

  T淋巴細胞表面有各種各樣的免疫檢查點，一些激活免疫系統(tǒng)，另一些在"檢查"細胞表面"發(fā)現(xiàn)"合適的配體時抑制免疫反應(yīng)。程序性細胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1， PD-1)就是這樣一個免疫檢查點。如果PD-L1配體與PD-1結(jié)合，可以抑制免疫反應(yīng)，防止機體產(chǎn)生對健康細胞的攻擊。不幸的是，許多腫瘤用大量的PD-L1來"偽裝"并保護自己。阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以使腫瘤周圍微環(huán)境中的腫瘤免疫正常化。然而，以往的治療方法只取得了有限的成功，腫瘤往往產(chǎn)生耐藥性。

  一種新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點TIGIT可以提供另一種靶點。TIGIT對一種名為PVR的配體產(chǎn)生免疫抑制信號。一組來自鄭州大學、清華大學、中山大學的研究人員在Yanfeng Gao和Lei Liu的領(lǐng)導(dǎo)下使用來自癌癥基因組圖譜和基因表達綜合數(shù)據(jù)集的RNA表達譜發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中TIGIT比PD-1更為常見，包括那些抵抗抗PD-1療法的腫瘤。

  研究人員希望使用肽作為他們的新藥，因為這些分子具有與抗體相同的親和力和特異性，可以更深入地滲透到組織中。它們引起的免疫副作用顯著減少，而且更容易生產(chǎn)。它們的缺點是在體內(nèi)被蛋白酶迅速分解。基于這個原因，研究人員決定使用對蛋白酶穩(wěn)定的"鏡像"肽。氨基酸可以以天然的L構(gòu)型存在，也可以以其鏡像合成的D構(gòu)型存在。由D氨基酸組成的D肽比L肽壽命長得多。

  為了找到合適的肽，研究人員使用了噬菌體鏡像顯示技術(shù)。在這種方法中，大量不同生物技術(shù)生產(chǎn)的多肽被呈現(xiàn)在噬菌體(攻擊細菌的病毒)的表面。那些與目標分子結(jié)合的細菌被選中并在細菌中繁殖。然后它們會經(jīng)歷進一步的選擇周期，直到只剩下結(jié)合力非常強的肽。最初，L肽在噬菌體鏡像展示中呈現(xiàn)。然而，那些被選中的分子與目標分子的鏡像結(jié)合。作為最后一步，他們制作出了結(jié)合最強的D型肽，完美地匹配了TIGIT/PVR蛋白的關(guān)鍵結(jié)合界面。

  本技術(shù)開發(fā)的D-肽D-TBP-3能有效阻斷TIGIT與PVR的相互作用，對蛋白酶穩(wěn)定，能抑制抗PD-1耐藥腫瘤模型的生長和轉(zhuǎn)移。